Nghiên cứu quá trình tổng hợp Alfuzosin

- NGUYỄN QUỐC ĐẠT NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP ALFUZOSIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC CHUYÊN NGHÀNH : KĨ THUẬT HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC : 1.
- NGUYỄN THỊ HUYỀN ANH HÀ NỘI, NĂM 2011 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page1MỤC LỤC trang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN MỞ ĐẦU PHẦN 1 TỔNG QUAN .
- Giới thiệu chung về bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính và alfuzosin Vài nét về bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính .
- Các phương pháp tổng hợp Alfuzosin Phương pháp thứ nhất Phương pháp thứ hai .
- Các phương pháp xác định cấu trúc của chất tổng hợp được Điểm nóng chảy (mp Phổ hồng ngoại IR .
- Quy trình tổng hợp methyltetrahydrofuranoat.
- Quy trình tổng hợp tetrahydro-N-(3-(methylamino)propyl furan-2-carboxamide.
- Quy trình tổng hợp alfuzosin.
- Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page22.3.4.
- Quy trình tổng hợp alfuzosin hydrochloride.
- Tổng hợp methyltetrahydrofuranoat .
- Nghiên cứu tổng hợp .
- Khảo sát các thông số công nghệ tối ưu của phản ứng ghép đôi tổng hợp Alfuzosin từ hợp chất 2 và hợp chất .
- Phân tích hàm lượng, cấu trúc và các tính chất lý, hóa của sản phẩm Alfuzosin hydrochloride KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page3DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN 13C-NMR Phổ cộng hưởng từ cacbon 13 (Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) 2D-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2 chiều (Two – dimensional NMR) DEPT Phổ DEPT ( Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer) 1H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence HMBC Heteronuclear multiple bond connectivity MS Phổ khối lượng (Mass Spectroscopy) TLC Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) EI-MS Electron impact ionization mass spectroscopy Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page4DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN Bảng3.1.
- Các thông số Alfuzosin Bảng 3.7 Kết quả định lượng Alfuzosin tổng hợp Bảng 3.8.
- Mối liên hệ giữa hàm lượng Alfuzosin bazơ và hiệu suất phản ứng tạo muối Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page5DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ DÙNG TRONG LUẬN VĂN Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của Alfuzosin Sơ đồ 1: Sơ đồ các phương pháp điều chế Alfuzosin Sơ đồ 2: Thiết kế nghiên cứu công nghệ tổng hợp Alfuzosin hydrochloride Hình 3.1.
- Phổ 1H-NMR của Alfuzosin hydrochloride dihydrat Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page6MỞ ĐẦU Phì đại tuyến tiền liệt là một bệnh lý thường gặp ở nam giới tuổi trên 50.
- Tuyến tiền liệt nằm ngay cổ bàng quang và bao quanh phần đầu của niệu đạo.
- Bệnh lý tuyến tiền liệt tác động trực tiếp lên vùng tam giác, gây ra những nhóm triệu chứng được gọi chung là triệu chứng đường niệu dưới.
- Ở bệnh phì đại tuyến tiền liệt (u xơ tuyến tiền liệt), kích thước tuyến tiền liệt tăng, ép vào niệu đạo và bàng quang, gây khó khăn cho tiểu tiện.
- Nếu không được điều trị tích cực, có thể dẫn đến suy chức năng thận, thận ứ nước và nhiều biến chứng phức tạp, trong đó có nguy cơ chuyển thành ung thư tuyến tiền liệt.
- Để xử lý chứng phì đại tuyến tiền liệt, biện pháp phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt chỉ là giải pháp cuối cùng vì vẫn có rủi ro và biến chứng.
- Ở các nước tiên tiến như Mỹ, hàng năm có khoảng 400.000 phẫu thuật cắt nội soi tuyến tiền liệt, ở Pháp con số này là 65.000 bệnh nhân phẫu thuật.
- Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Niệu khoa Thế giới (SIU) [3] và Hiệp hội Niệu Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page7khoa Hoa kỳ (AUA) [4] cho thấy, trong nhiều trường hợp, theo dõi định kỳ và điều trị nội khoa theo tiến triển bệnh lý vẫn là chọn lựa ưu tiên.
- Điều trị nội khoa ít tai biến, đặc biệt đối với người cao tuổi có nhiều bệnh lý phức tạp.
- Thêm nữa, điều trị nội khoa có thể giảm bớt các triệu chứng kích thích bàng quang, trong khi điều trị ngoại khoa ngược lại thường làm các triệu chứng này nặng hơn Alfuzosin là thuốc có hiệu quả trong việc điều trị nội khoa bệnh u xơ tiền liệt tuyến lành tính [1,2.
- nước ta hiện vẫn phải nhập khẩu thuốc này Với tính cấp thiết trong vấn đề chủ động nguyên liệu và giá cả của các sản phẩm thuốc chứa Alfuzosin, việc nghiên cứu và ứng dụng triển khai quy trình tổng hợp Alfuzosin là hết sức cần thiết.
- Nghiên cứu khai thác và sử dụng có hiệu quả các hoạt chất thiên nhiên chiết tách, tổng hợp hoặc bán tổng hợp được từ nguồn dược liệu và tài nguyên thiên nhiên quý giá và thế mạnh của nước ta, phục vụ tốt công nghệ bào chế một số loại thuốc đặc thù của Việt Nam, đáp ứng nhu cầu chữa bệnh trong nước và xuất khẩu”.
- Nội dung của luận văn bao gồm.
- Nghiên cứu quy trình tổng hợp Alfuzosin.
- Nghiên cứu quy trình tinh chế Alfuzosin hydrochloride.
- Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page8PHẦN 1.
- Giới thiệu chung về bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính và alfuzosin 1.1Vài nét về bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính 1.1.1 Bệnh học phì đại tiền liệt tuyến Phì đại tuyến tiền liệt là một bệnh lý thường gặp ở nam giới tuổi trên 50.
- Ở bệnh phì đại tuyến tiền liệt (BPH, u xơ tuyến tiền liệt), kích thước tuyến tiền liệt tăng, ép vào niệu đạo và bàng quang, gây khó khăn cho tiểu tiện.
- Do tuyến tiền liệt chỉ tăng sinh tới hạn khi nam giới đến tuổi trưởng thành, phì đại tiền liệt tuyến là vấn đề của nam giới trên 50 tuổi.
- Nghiên cứu cho thấy rằng nếu chỉ 8 % nam giới mắc bệnh ở độ tuổi 40 thì ở tuổi 60, hơn một nửa nam giới Mỹ mắc bệnh phì đại tuyến tiền liệt, tăng lên 60 % ở độ tuổi 70 và ở tuổi 85, khoảng 90% nam giới mắc bệnh này nhưng chỉ khoảng 30% số người mắc biểu hiện các triệu chứng bệnh.
- Hơn một phần ba nam giới trên 50 tuổi có biểu hiện các triệu chứng đường tiết niệu dưới và 25 % số này cần phải phẫu.
- Hiện nay các thuốc điều trị BPH có thành phần đối kháng thụ thể α và các chất ức chế enzym 5 - α - reductaza ức chế quá trình sinh tổng hợp testosterone (Thorpe Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page9and Neal, 2003).
- Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Niệu khoa Thế giới (SIU) [3] và Hiệp hội Niệu khoa Hoa kỳ (AUA) [4] cho thấy, trong nhiều trường hợp, theo dõi định kỳ và điều trị nội khoa theo tiến triển bệnh lý vẫn là chọn lựa ưu tiên.
- Thêm nữa, điều trị nội khoa có thể giảm bớt các triệu chứng kích thích bàng quang, trong khi điều trị ngoại khoa ngược lại thường làm các triệu chứng này nặng hơn.
- Alfuzosin là thuốc có hiệu quả trong việc điều trị nội khoa bệnh u xơ tiền liệt tuyến lành tính, nước ta hiện vẫn phải nhập khẩu thuốc này.
- Điều trị phì đại tiền liệt tuyến Mục tiêu tối hậu của điều trị phì đại tiền liệt tuyến là loại bỏ hiện tượng bế tắc đường tiểu dưới, nói cho đúng hơn bế tắc khối cổ bọng đái niệu đạo sau.
- Như đã đề cập ở trên, tiền liệt tuyến nằm ở ngã tư đường sinh dục - đường tiểu, với đáy nằm sát ngay dưới cổ bọng đái và niệu đạo sau chạy giữa hai thùy, tạo điều kiện- thuận lợi gây bế tắc đường Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page10tiểu khi có tăng dưỡng.
- Ðiều trị phì đại tiền liệt tuyến nhằm hai mục tiêu: (i) Làm nhỏ bướu lại hay ít nhất cũng làm chậm sự tăng trưởng của bướu.
- (ii) Giảm sự co thắt của các cơ tiền liệt tuyến và cổ bọng đái.
- Về sự tăng trưởng mô tiền liệt tuyến có hai loại nguyên nhân khác nhau: 1.
- Yếu tố tăng triển Keratin (KGF) Trong 4 yếu tố này FGF đóng vai trò quan trọng nhất vì làm tăng triển mô sợi mà mô này lại chiếm 60% dung tích tiền liệt tuyến, trong khi đó mô tuyến chỉ có 20% và mô cơ cũng vậy, chỉ có 20%.
- Các dược thảo này có tác dụng chậm nhưng có thể dùng dài ngày mà không gây tác dụng phụ.
- Trong các dược chất có khả năng ức chế 5 - α - reductaza có Finasterid (Proscar) và thuốc đối vận LHRH trong đó có Leuprolid.
- Cơ sở rối loạn sinh lý đi tiểu Các sợi mô cơ tiền liệt tuyến có thụ thể 5 - α - reductaza kích thích sự co thắt các cơ trên, một nguyên nhân của bế tắc đường tiểu.
- Các dược chất chặn α có thể chia làm hai Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page11loại: (1) Thuốc chặn α toàn diện như Phenoxy- benzamin, Phenotamin, Indoramin.
- Những thuốc ức chế yếu tố tăng sinh, kháng adrogen và chặn α có thể dùng riêng rẽ hay phối hợp.
- Tadenan + Finasterid + Alfuzozin Các thuốc đối kháng thụ thể α - adrenergic làm giãn cơ trơn tuyến tiền liệt bằng cách ngăn chặn ở mức độ thụ thể.
- Tuyền tiền liệt có các enzym 5 - α - reductaza týp I (α1) và týp II (α5).
- Những nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng vùng tam giác bàng quang có lượng các thụ thể α1 - adrenergic dày đặc.
- Các thụ thể α1 - adrenergic chủ yếu được chia làm 3 dạng: α1A - α1B - và α1D.
- Trong số các thuốc đối kháng thụ thể α1 - adrenergic chỉ có tamsulosin có khả năng nhận biết các dạng (subtyp) khác nhau.
- Các thuốc ức chế α1 - được dùng trong các liệu pháp y học hàng đầu điều trị bệnh phì đại tiền liệt tuyến.
- Còn các thuốc ức chế α5 - reductaza được dùng cho các bệnh nhân mà liệu pháp ức chế α không hiệu quả.
- Các thuốc ức chế α1 như doxazosin, tamsulosin, terazosin, alfuzosin điều trị BPH ở cả thanh niên và người có tuổi rất hiệu quả.
- Finasteride là một azosteroid ức chế đặc hiệu enzym 5- α - reductaza týp II có tác dụng làm giảm sự sinh tổng hợp dihydrotestosteron nhờ đó mà làm giảm kích cỡ tiền liệt tuyến.
- Dutasteride, chất ức chế 5 - α - reductaza týp I và II làm giảm nguy cơ bí tiểu từ 48 đến 57 % so với placebo (Thorpe and Neal, 2003).
- Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page12Tamsulosin, doxazosin và terazosin là các thuốc ức chế thụ thể 5- α - adreno týp I (O’Leary, 2001.
- Các thuốc điều trị phì đại tiền liệt tuyến a)Các thuốc Tây y Thuốc Tây y chữa phì đại tiến liệt tuyến được chia làm 2 loại dựa trên đích tác dụng của biệt dược, bao gồm các thuốc chặn α và thuốc ức chế enzym 5 - α - reductaza.
- Các thuốc chặn α và thuốc ức chế 5 - α - reductaza tác dụng lên các vùng mô khác nhau của tuyến tiền liệt.
- Các chất ức chế 5 - α - reductaza như Proscar (Finasteride) và Avodart (Dutasteride) tác động lên enzym điều khiển hormone testosterone.
- Khi enzym này bị khóa, sự sinh trưởng của các cơ quan chậm dần và tuyến tiền liệt thu nhỏ lại.
- Quá trình điều trị này chỉ cho kết quả khả quan sau từ 6 đến 12 tháng dùng thuốc.
- Thuốc chặn α hay các chất ức chế thụ thể α - adrenergic hoạt động trên cơ sở ức chế các receptor thần kinh adrenergic ở đường tiết niệu dưới, nhờ đó mà làm giãn các cơ trơn của prostate và cổ niệu đạo qua đó làm giảm áp lực và giúp tăng tốc độ tiểu.
- Đối với nhiều bệnh nhân, các thuốc ức chế thụ thể α - adrenergic có thể làm tăng tốc độ tiểu và làm giảm triệu chứng sau ít ngày dùng thuốc, tuy nhiên các triệu chứng sẽ xuất hiện trở lại ngay khi ngừng thuốc.
- Đây là những thuốc được lựa chọn, bao gồm: Thuốc có tác dụng ngắn phải dùng 2 lần trong ngày.
- Thuốc có tác dụng chính trên thụ thể alpha sau synap, làm giảm sức cản ngoại vi gây hạ áp.
- Thuốc còn có tác dụng giãn cơ trơn trong tuyến tiền liệt, do đó làm tăng lưu lượng nước tiểu ở bệnh phì đại tiền liệt tuyến.
- Thuốc có nhiều tác dụng phụ.
- Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page13Thuốc có tác dụng dài chỉ dùng 1 lần trong ngày.
- Alfuzosin với biệt dược xatral viên 2,5 mg có tác dụng ngắn dùng 2 lần trong ngày, và hai loại viên có tác dụng dài là 5mg và 10 mg dùng 1 lần trong ngày.
- Ức chế 5 - α - reductase là enzym chuyển testosterone thành dihydrotestosteron (DHT) có hoạt tính nằm trong tuyến tiền liệt.
- Việc giảm nồng độ DHT trong tuyến tiền liệt dẫn đến giảm thể tích tuyến và tăng lưu lượng dòng nước tiểu, cải thiện các triệu chứng tắc nghẽn đường niệu dưới, giảm nhu cầu phẫu thuật.
- Tác dụng không mong muốn của thuốc này liên quan tới chức năng cương, bất thường trong phóng tinh, giảm khả năng tình dục.
- Các thuốc ức chế enzym 5 - α - reductaza thì làm giảm kích thước tuyến tiền liệt và làm chậm quá trình phì đại.
- Nam giới có tuyến tiền liệt với kích thước tăng nhỏ chỉ cần dùng thuốc chặn α.
- Theo các nhà tiết niệu học, hiệu quả của các thuốc ức chế 5 - α - reductaza kém hơn các thuốc ức chế α1, thuốc thảo mộc chỉ có tác dụng khi tuyến to ở mức độ nhẹ và vừa.
- Hội Tiết niệu học Hoa Kỳ khuyến cáo có thể dùng phối hợp cả hai thuốc ức chế α1 với thuốc ức chế 5 - α - reductaza.
- Alfuzosin Alfuzosin là thuốc chặn α có hoạt tính đối kháng chọn lọc thụ thể α1-adrenergic, Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page14đặc hiệu với các thụ thể vùng tam giác bàng quang, niệu đạo và tiền liệt tuyến [5].
- Alfuzozin tương đối ít tác dụng phụ, nhưng vẫn phải thận trọng khi bệnh nhân có bất thường về huyết áp.
- Finasterid Finasteride là một azosteroid ức chế đặc hiệu enzym 5 - α - reductaza týp II cần cho việc chuyển testosteron thành dihydrotestosteron nhờ đó mà làm giảm kích cỡ tiền liệt tuyến.
- Mặc dù Finasteride làm giảm đáng kể kích thước tuyến tiền liệt ở tất cả các bệnh nhân điều trị nhưng chỉ 50% bệnh nhân có cải thiện đáng kể các triệu chứng của BPH.
- Nam giới có tuyến tiền liệt nhỏ không nên dùng liệu pháp finasteride (Thorpe and Neal, 2003).
- Dạng dùng: Viên nén 5mg Dutasterid Dutasterid là chất ức chế 5 - α - reductaza týp I và II làm giảm nguy cơ bí tiểu từ 48 đến 57 % so với placebo (Thorpe and Neal, 2003).
- Dutasteride làm giảm nồng độ dihydrotestosteron trên 90%, và do đó, có các khả năng làm giảm các triệu chứng tắc đái, bí đái cấp và phẫu thuật.
- Tác dụng phụ: chủ yếu là rối loạn tình dục và xuất tinh, có xu hướng giảm dần.
- Hiện nay các nhà tiết niệu đang tiến hành một số thực nghiệm lâm sàng mới có tên là CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) với mục đích là đánh giá hiệu quả của việc dùng phối hợp Dutasteride 0,5mg và Tamsulosin 0,4mg mỗi ngày có hơn hẳn Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Page15việc dùng riêng lẻ từng loại thuốc để ngăn chặn sự tiến chiển của HCĐND ở người nam giới cao tuổi.
- Công trình đa quốc gia này gồm có 35 nước tham gia hơn 4844 nam giới trên 50 tuổi, có chỉ số IPSS ≥ 12 điểm, tuyến tiền liệt ≥ 30cc, định lượng PSA ≥ 1,5ng/ml, Qmax từ 5 – 15ml/s, khối lượng nước tiểu ≥ 125ml.
- Tiêu chuẩn loại trừ là bệnh nhân có chỉ số PSA > 10ng/ml hay đã có ung thư tuyến tiền liệt.
- Đơn trị liệu với dutasteride làm giảm thể tích tuyến tiền liệt, cải thiện dòng tiểu, giảm đáng kể tỉ lệ bí đái cấp và phẫu thuật.
- Phối hợp Dutasteride và Tamsulosin cho hiệu quả vượt trội so với đơn trị liệu trong việc cải thiện triệu chứng phì đại tiền liệt tuyến.
- Tamsulosin, doxazosin và terazosin Là các thuốc ức chế không chọn lọc thụ thể 5 - α - adrenergic týp I (O’Leary, 2001.
- Tamsulosin: Điều trị hội chứng tăng sản lành tính ở tuyến tiền liệt (BPH).
- Tamsulosin HCl không được dùng để điều trị cao huyết áp.
- Tác dụng phụ: Đau đầu, nhiễm trùng, suy nhược, đau lưng, đau ngực, choáng váng, lơ mơ, mất ngủ, giảm ham muốn tình dục (libido), viêm mũi, viêm hầu họng, ho nhiều, viêm xoang, tiêu chảy, buồn nôn, bệnh răng miệng, bất thường trong xuất tinh, mờ mắt

Xem thử không khả dụng, vui lòng xem tại trang nguồn
hoặc xem Tóm tắt