ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC DOI: 10.15625/vap.2020.00135 MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC TỪ SINH VẬT BIỂN VIỆT NAM GIAI ĐOẠN 2015-2020 Bùi Hữu Tài, Nguyễn Xuân Cường, Nguyễn Hoài Nam, Nguyễn Văn Thanh, Nguyễn Thị Minh Hằng, Phan Văn Kiệm, Đoàn Thị Mai Hương, Phạm Văn Cường*, Châu Văn Minh* Viện Hóa sinh biển, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam *Email: cvminh@vast.vn; phamvc@imbc.vast.vn I. GIỚI THIỆU CHUNG Hợp chất thiên nhiên biển được đánh giá vô cùng đa dạng với hàng loạt các hợp chất có cấu trúc hóa học đặc biệt, có hoạt tính mạnh mà nổi trội là các hoạt tính diệt tế bào ung thư, kháng sinh, chống viêm, giảm đau, kháng virus,… Các hợp chất này đóng vai trò quan trọng cho các nghiên cứu dược lý nhằm phát triển các loại thuốc phục vụ chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Nghiên cứu về hợp chất thiên nhiên biển ở Việt Nam đã dần được triển khai hệ thống, bài bản và ngày một mở rộng. Bên cạnh các nhóm sinh vật biển như Hải miên, San hô, Da gai, vi sinh vật, ở giai đoạn 2015-2020 các nghiên cứu ở Viện Hóa sinh biển đã mở rộng thêm tới các đối tượng vi tảo và động vật thân mềm. Các nghiên cứu về cấu trúc hóa học của các hợp chất phân lập được thực hiện chuyên sâu tới các cấu hình tuyệt đối. Đồng thời, đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất cũng chuyển sang giai đoạn nghiên cứu cơ chế tác động, ảnh hưởng của hợp chất tới đích sinh học cụ thể. Trong báo cáo này, chúng tôi tóm lược một số kết quả nghiên cứu nổi bật về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của các loài sinh vật biển thực hiện ở Viện Hóa sinh biển trong giai đoạn 2015-2020. II. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 2.1. Nghiên cứu về hóa học và hoạt tính sinh học từ các loài Hải miên Trong các năm 2015-2020, nghiên cứu các hợp chất chuyển hóa thứ cấp từ Hải miên tập trung chủ yếu vào các loài Hải miên sinh sống ở vùng biển Bắc Trung Bộ tới Trung Trung Bộ của Việt Nam. Các loài Hải miên bao gồm Smenospongia cerebriformis, Haliclona xena, Hippospongia pacifica, Ircinia echinata, Rhabdastrella providentiae, Amphimedon complanata, Polymastia boletiformis, Ircinia ramosa, Acanthella klethra, Agelas oroides và Xestospongia muta được nhóm nghiên cứu lựa chọn để nghiên cứu thành phần hóa học và đánh giá hoạt tính sinh học [Huyet et al. (2017a-b); Kiem et al. (2017a-b, 2018); Dung et al. (2018a-b, 2019)]. 87 hợp chất được phân lập và đánh giá tác dụng gây độc tế bào ung thư, tác dụng kháng viêm. Trong số đó có 21 hợp chất có cấu trúc hóa học mới. Từ loài Hải miên S. cerebriformis nhóm nghiên cứu đã phát hiện được 8 hợp chất mới thuộc khung merosesquiterpene (1-6) và naphtoquinone (7-8). Bên cạnh đó, cấu trúc tuyệt đối của phần cyclopentanone trong hợp chất merosesterterpen 9-12 cũng được xác định bằng kết hợp phân tích phổ lưỡng sắc tròn thực nghiệm và phổ lưỡng sắc tròn 143 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN tính toán theo hóa lượng tử. Đây là công bố đầu tiên về xác định cấu hình tuyệt đối tại hai trung tâm bất đối C-16 và C-17 của các hợp chất này. Hợp chất naphtoquinone 8 thể hiện tác dụng gây độc tế bào ung thư đối với các dòng tế bào LU-1 (ung thư phổi), MCF-7 (ung thư vú), HepG2 (ung thư gan), SK-Mel2 (ung thư da) và HL-60 (ung thư bạch cầu) với giá trị IC50 trong khoảng từ 10,4 tới 17,5 µm. Dựa trên ảnh huỳnh quang của nhân tế bào nhuộm bằng Hoechst 33342, nhận thấy hợp chất 8 gây chết tế bào LU1 theo con đường apoptosis. Bên cạnh đó, hợp chất 8 còn thể hiện tác dụng kháng viêm trên mô hình thử nghiệm ức chế sản sinh NO ở tế bào RAW264.7 với giá trị IC50 là 16,6 µm. Điểm nổi bật khác trong thành phần hóa học các loài Hải miên nghiên cứu là sự phát hiện ra các hợp chất có cấu trúc tương tự isomalabaricane (13-27) với sự có mặt của hệ 3 vòng ngưng tụ [6, 6, 5] từ loài Hải miên R. providentiae. Trong số các hợp chất này, hợp chất 26 có cấu trúc hóa học đặc biệt thú vị bởi sự epxy hóa đóng vòng hình thành một cấu trúc đa vòng phức tạp với nhiều trung 144 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC tâm cacbon bất đối. Hợp chất 17 thể hiện tốt nhất tác dụng gây độc tế bào ung thư LU-1, MCF-7, HepG2, SK-Mel2 và HL-60 với giá trị IC50 dao động từ 11,1 tới 16,0 µm và hợp chất 22 thể hiện tốt nhất tác dụng ức chế sản sinh NO trên tế bào RAW264.7 với giá trị IC50 là 18,4 µm. Bên cạnh nhóm hợp chất terpenoid, từ loài Hải miên A. klethra và X. muta nhóm nghiên cứu đã phát hiện sự có mặt của các hợp chất chứa dị tố như các dẫn xuất brom (28-34) hay các hợp chất alkaloid (35-45). Trong số các hợp chất này, hợp chất 35 và 36 được đánh giá là các hợp chất tiềm năng cho nghiên cứu và phát triển thuốc có tác dụng kháng ung thư. Giá trị IC50 của hai hợp chất này đều < 1 µm đối với các dòng tế bào ung thư thử nghiệm (LU-1, MCF-7, HepG2, SK-Mel2 và HL-60). Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế gây chết tế bào ung thư của hợp chất 35 nhận thấy hợp chất này có khả năng thúc đẩy quá trình apoptosis bằng cách hoạt hóa enzyme caspase 3 đồng thời hợp chất 35 còn có ảnh hưởng bắt giữ pha G2 (hình 1), ngăn cản quá trình phân bào trong chu trình phát triển của tế bào ung thư vú MCF-7. 145 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN Hình 1. Ảnh hưởng của hợp chất 35 tới chu trình của tế bào MCF-7 2.2. Nghiên cứu về hóa học và hoạt tính sinh học từ các loài San hô Nghiên cứu thành phần hóa học của một số loài San hô trong giai đoạn 2015-2020 tập trung vào các loài Carijoa riisei, Sinularia leptoclados, Cladiella krempfi, Junceella fragilis, Sinularia sp., Verrucella corona, Sinularia brassica, Menella woodin [Lyakhova et al. (2016); Hanh et al. (2017); Nam et al. (2017, 2018); Ngoc et al. (2017, 2020)]. Bằng các phương pháp sắc ký nhóm nghiên cứu đã phân lập được 80 hợp chất từ các mẫu San hô nêu trên. Trong số đó, 14 hợp chất được xác định có cấu trúc hóa học mới. Chúng tôi nhận thấy rằng, bên cạnh các hợp chất cembranoid thường gặp ở các loài San hô, trong các nghiên cứu này chúng tôi còn phát hiện có các hợp chất diterpene với dạng khung eunicellin, briarane và các hợp chất steoid có cấu trúc ít được công bố trước đây. Từ loài San hô Cladiella krempfi ở Việt Nam chúng tôi đã phân lập được các hợp chất eunicellin diterpene (46-54) có cấu trúc hóa học hình thành bởi vòng cyclohexane liên kết dạng cis (C-1/C-10) với vòng cyclodecane và sự có mặt của cầu ether giữa C-2 và C-9 hình thành cấu trúc mới dạng 3 vòng ngưng tụ [9, 6, 5]. Tùy thuộc vào vị trí hydroxy hóa hay acetyl hóa trên các vị trí C-3, C-6, C-7 và C-11 mà hình thành các hợp chất khác nhau. Trong số các hợp chất này, hợp chất 53 lần đầu tiên phát hiện từ loài San hô Cladiella krempfi ở Việt Nam. Hợp chất này có khả năng gây độc tế bào trên dòng tế bào ung thư 146 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC bạch cầu chuột (L1210) ở nồng độ nhỏ cỡ 1 mg/mL. Một nhóm hợp chất diterpene khác chúng tôi phân lập được là nhóm hợp chất diterpene khung briarane. Các hợp chất này có thể hình thành theo cơ chế sinh tổng hợp hợp chất gốc có khung cembrane. Tiếp theo đó là quá trình đóng vòng giữa C-1 và C-10 để hình thành hai vòng ngưng tụ dạng trans [10, 6]. Ngoài ra, quá trình oxy hóa đóng vòng hình thành thêm vòng -lactone giữa C-18 và C-7 để hình thành cấu trúc hợp chất briarane. Trên cấu trúc của các hợp chất dạng briarane diterpenoid từ San hô thường có các nhóm thế acetoxy tại C-2, C-9 và C-14, bên cạnh đó là sự có mặt của các nhóm hydroxy và trong một số trường hợp còn xuất hiện nhóm thế halogen mà thông thường là dẫn xuất của clo. Từ loài San hô Junceella fragilis, nhóm nghiên cứu đã phân lập được 12 hợp chất briarane diterpenoid (55-66). Trong đó, hợp chất 17-epi-junceellolide B (56) là hợp chất mới được phát hiện ra từ loài San hô Junceella fragilis ở Việt Nam, cho đến nay trong số khoảng 650 hợp chất briarane diterpenoid phân lập từ San hô thì duy nhất hợp chất 56 có nhóm methyl ở C-17 định hướng dạng . Cấu hình dạng của nhóm 17-CH3 ở 56 được xác định bằng phân tích số liệu phổ NMR, phổ lưỡng sắc tròn và hệ số thời gian lưu khi phân tích HPLC của hợp chất 56 so với đồng phân cấu hình 17α (55). Từ loài San hô Verrucella corona, nhóm nghiên cứu đã phân lập và xác định được các hợp chất sterol 67-72 có cấu trúc ketal tại C24, từ đó hình thành thêm các cấu trúc đa vòng ở phần nhánh của khung sterol. Trong số 147 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN đó, các hợp chất verrucorosteroid A (67) verrucorosteroid B (69) và verrucorosteroid C (68) là những hợp chất mới được phát hiện ra từ loài San hô V. corona. Bên cạnh các sterol có cấu trúc ketal tại C-24, một số các hợp chất sterol với cấu trúc ít gặp khác cũng được phân lập từ các loài San hô V. corona và S. leptosclados, cụ thể như các hợp chất sterol 73-78. Các hợp chất này có cấu trúc mạch nhánh bị oxy hóa như cắt mạch hình thành vòng lacton giữa C-24 và C-21 (73 và 74), hay oxy hóa đóng vòng giữa C-22 và C16 (76 và 77), đặc biệt là hợp chất 78 có cấu trúc sắp xếp lại vòng D của khung sterol từ dạng vòng cyclopentane thông thường sang vòng cyclohexane rất ít gặp ở các hợp chất sterol trong tự nhiên. Trong đó 03 hợp chất verrucorosterone (75), verrucorosteroid D (76), verrucorosteroid E (77) là những hợp chất mới được phát hiện ra từ loài San hô Verrucella corona. Hợp chất leptosteroid (78) là hợp chất mới được phát hiện từ loài San hô Sinularia leptoclados. Hợp chất 75 gây độc tế bào ung thư đối với các dòng tế bào LNCaP, HepG2, KB, MCF-7, SK-Mel-2, HL-60, LU-1, SW-480 với các giá trị IC50 lần lượt là 19,48 ± 1,05; 17,01 ± 1,52; 17,75 ± 2,41; 13,61 ± 0,86; 14,06 ± 1,55; 18,91 ± 0,84; 12,85 ± 1,11; 13,92 ± 1,64 µm. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế gây chết tế bào ung thư của hợp chất 75 cho thấy hợp chất này tác động đến chu kỳ tế bào ở giai đoạn sub-G1 khi thử nghiệm trên dòng tế bào MCF-7. Bên cạnh đó, phân tích flow cytometry cũng nhận thấy hợp chất 75 thúc đẩy quá trình tự chết (apoptosis) của tế bào ung thư vú MCF-7. Hình 2. Tác động của hợp chất 75 lên quá trình tự chết của tế bào MCF-7 148 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 2.3. Nghiên cứu về hóa học và hoạt tính sinh học từ vi sinh vật biển Trong giai đoạn 2015-2020, từ 154 mẫu thu thập ở vùng biển Bắc Trung Bộ tới Trung Trung Bộ Việt Nam, nhóm nghiên cứu đã phân lập được 121 chủng xạ khuẩn có hình thái và màu sắc khuẩn lạc khác nhau gồm 34 chủng xạ khuẩn từ 40 mẫu thu thập ở vùng biển Thanh Hóa - Quảng Bình - Quảng Trị, 46 chủng xạ khuẩn từ 55 mẫu thu thập ở vùng biển Huế - Quảng Nam - Đà Nẵng và 41 chủng xạ khuẩn từ 59 mẫu thu thập ở vùng biển Quảng Ngãi - Bình Định - Phú Yên. Hình 3. Hình thái khuẩn lạc của một số chủng vi sinh vật nghiên cứu Dựa trên kết quả nuôi cấy và sàng lọc hoạt tính kháng 7 chủng vi sinh vật kiểm định [3 chủng vi khuẩn Gram (-): Escherichia coli ATCC25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC27853, Salmonella enterica ATCC13076; 3 chủng vi khuẩn Gram (+): Enterococcus faecalis ATCC29212, Stapphylococus aureus ATCC25923, Bacillus cereus ATCC 13245 và 1 chủng nấm Candida albicans ATCC10231] và 1 chủng vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis H37Rv, 15 chủng vi sinh vật biển có hoạt tính tốt nhất được định danh và nuôi cấy lượng lớn để nghiên cứu thành phần hóa học bao gồm Dietzia sp. G113b, Streptomyces sp. G192, Streptomyces sp. G212, Streptomyces sp. G246, Streptomyces sp. G261, Streptomyces sp. G263, Streptomyces sp. G266, Streptomyces sp. G278, Streptomyces sp. G280, Streptomyces sp. G297, Micromonospora sp. G233, Micromonospora sp. G244, Salinispora sp. G336, Salinispora sp. G361 và Pseudokineococcus sp. G417 [ Tuan et al. (2019a-b); Danh et al. (2020)]. 149 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN Từ chủng Streptomyces sp. G212, nhóm nghiên cứu đã phân lập được 16 hợp chất trong đó có có 2 hợp chất mới là 4,5-dihydroxy-7-methyl phthalide (79) và 2,4dichlorophenyl 2,4-dichlorobenzoate (80), 01 hợp chất lần đầu phân lập từ tự nhiên là ethylene terephthalate cyclic trimer (81). Hợp chất 79 sau đó còn phân lập được từ chủng vi sinh vật biển khác là Streptomyces sp. G278. Cấu trúc hóa học của hợp chất 81 có tính đối xứng cao được khẳng định dựa trên phương pháp nhiễu xạ Xray đơn tinh thể. Bên cạnh đó, từ chủng xạ khuẩn Streptomyces sp. G212, nhóm nghiên cứu cũng phân lập được 2 hợp chất kháng sinh germicidine A (82), germicidine B (83), hợp chất dẫn xuất cyclopentenone (84), dẫn xuất quinoline alkaloid (85) cùng với một số hợp chất dipeptide vòng (86-88) Việc phân lập được 2 hợp chất kháng sinh germicidine A và B mở ra định hướng cho việc nghiên cứu sử dụng chủng vi khuẩn này trong sản xuất germicidine A và germicidine B. Do có cấu trúc phân tử nhỏ, chứa nhiều dị tố và nguyên tử cacbon không liên kết với hydro, cấu trúc hóa học của 2 hợp chất mới 79 và 80 được khẳng định chính xác bằng phương pháp tổng hợp toàn phần. Hợp chất 80 được tổng hợp thông qua 1 phản ứng ester hóa tuy nhiên hợp chất 79 và một đồng phân khác của nó 79f được tổng từ 2,3dimethoxybenzoic acid thông qua 2 con đường khác nhau để phân biệt cấu trúc hóa học của 2 hợp chất này. Hình 4. Sơ đồ tổng hợp tổng hợp toàn phần hợp chất 79 và đồng phân 79f Kết quả đánh giá tác dụng khác vi sinh vật kiểm định cho thấy hợp chất 79 gây ức chế sự phát triển của các chủng vi sinh vật E. faecalis, S. aureus, B. cereus, S. enterica với nồng độ ức chế tối thiểu MIC lần lượt là 64.0, 128.0, 128.0, và 256.0 µg/mL. Từ dịch ngoại bào của của chủng vi sinh vật Streptomyces sp. G246, nhóm nghiên cứu phân lập hai hợp chất mới có cấu trúc dạng flavanone và chalcone là (2S,2″S)-6-lavandulyl-7-methoxy5,2′,4′-trihydroxylflavanone (89), (2″S)-5′-lavandulyl-4′-methoxy-2,4,2′,6′-tetrahydroxy chalcone (90). Cấu trúc tuyệt đối tại các trung tâm lập thể ở hai hợp chất này được xác định bằng kết hợp tính toán hóa lý thuyết và phân tích thực nghiệm phổ lưỡng sắc tròn. 150 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC Hợp chất 89 thể hiện hoạt tính tốt nhất đối với vi khuẩn lao chủng Mycobacterium tuberculosis H37Rv với giá trị MIC = 6.0 μg/mL. Bên cạnh đó, hợp chất 89 cũng thể hiện tác dụng ức chế sự phát triển của các chủng vi sinh vật kiểm định E. faecalis, S. aureus, B. cereus, E. coli, P. aeruginosa, S. enterica, C. albicans với giá trị MIC lần lượt là 32.0, 32.0, 16.0, 128.0, 32.0, 32.0, 32.0 µg/mL. Hợp chất 90 thể hiện tác dụng ức chế mạnh nhất trên chủng S. aureus với giá trị MIC là 1.0 µg/mL. Ngoài ra, hai hợp chất 91 và 92 lần đầu tiên phân lập được từ tự nhiên. Hai hợp chất này được chúng tôi phân lập từ chủng xạ khuẩn Streptomyces sp. G278. Hợp chất 91 thể hiện tác dụng kháng vi sinh vật trên nhiều chủng vi sinh vật khác nhau như E. coli (MIC: 64.0 μg/mL), S. enterica (MIC: 256.0 μg/mL), S. aureus (MIC: 256.0 μg/mL), E. faecalis (MIC: 256.0 μg/mL), và C. albicans (MIC: 64.0 μg/mL) trong khi hợp chất 92 nhận thấy có tác dụng kháng vi sinh vật chọn lọc trên chủng E. faecalis (MIC: 256.0 μg/mL). 2.4. Nghiên cứu về hóa học và hoạt tính sinh học từ các loài Da gai Trong giai đoạn 2015-2020, nhóm nghiên cứu đã phân lập được 71 hợp chất từ 08 loài Da gai, cụ thể có 17 hợp chất từ loài Hải sâm Stichopus horrens, 14 hợp chất từ loài sao biển Pentaceraster regulus, 12 hợp chất từ loài Huệ biển Capillaster multiradiatus, 8 hợp chất từ loài Hải sâm Holothuria edulis, 7 hợp chất từ loài Hải sâm H. impatiens, 6 hợp chất từ loài Hải sâm H. whitmaei, 5 hợp chất từ loài Sao biển Acanthaster polyacanthus và 2 hợp chất từ loài Sao biển A. planci [Viet et al. (2016, 2018a-c); Cuong et al. (2017); Hoang et al. (2020)]. Bên cạnh các nhóm hợp chất steroid glycoside và triterpene glycoside thường thấy ở các loài Da gai, từ loài Huệ biển C. multiradiatus nhóm nghiên cứu còn phân lập được các hợp chất khung anthraquinon (93-99). Trong đó, 2 hợp chất 93 và 94 là các hợp chất mới được đặt tên là capillasterquinone A và capillasterquinone B. Hợp chất 97 lần đầu tiên phân lập được từ thiên nhiên và công bố đầy đủ các số liệu 1Hvà 13C-NMR. Một điều rất đáng quan tâm nữa là, đây là các nghiên cứu đầu tiên ở Việt Nam về thành phần hóa học của các loài Huệ biển. 151 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN Từ loài Hải sâm S. horrens, nhóm nghiên cứu đã phân lập được 5 hợp chất triterpene saponin mới, đặt tên là stichorrenoside A E (100-104). Phần aglycone của hai chất mới 100 và 101 có chứa nhóm OH tại vị trí C-22 và cấu trúc 7,25-diene là một aglycone có cấu trúc mới được phát hiện từ các loài Hải sâm. Đơn vị đường 4-O-sodium sulfate-β-Dglucopyranose có mặt trong phân tử của hợp chất 101 rất hiếm gặp trong thiên nhiên và đây là lần đầu tiên đơn vị đường này được phát hiện ở các hợp chất saponin phân lập được từ các loài Hải sâm. Các hợp chất 100 và 102 cũng là những trường hợp đầu ở các hợp chất saponin phân lập được từ các loài Hải sâm tính đến thời công bố có chứa chuỗi hai gốc đường β-Dglucopyranosyl-(1 2)-β-D-xylopyranoside. Bên cạnh đó, một hợp chất triterpene saponin mới khác, holothurin A5 (105) cũng được phân lập khi nghiên cứu thành phần hóa học loài Hải sâm H. edulis. Hợp chất mới 105 có cấu trúc hóa học độc đáo với sự có mặt của nhóm perhydroxide (-OOH) ở vị trí C-25 và đây là trường hợp đầu tiên phát hiện được sự có mặt của nhóm chức này trong các hợp chất saponin phân lập được từ các loài Hải sâm tính đến thời điểm công bố. Bên cạnh đó, sự xuất hiện của đơn vị đường 3-methoxyglucopyranose ở hợp chất 104 và 105 là đặc điểm về cấu trúc ít gặp trong các hợp chất steroid glycoside phân lập từ các loài Da gai. Trong nhóm các hợp chất steroid và steroid glycoside phân lập từ các loài Da gai nghiên cứu, chúng tôi đã phân lập được 3 hợp chất mới: hợp chất regulusoside D (106) và (24S)-cholestane-3β,5,6β,8,15α,24-hexol (108) được phân lập từ loài Sao biển P. regulus, hợp chất polyacanthoside A (107) được phân lập từ loài Sao biển 152 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC A. polyacanthus. Ngoài các lớp chất anthraquinone và các hợp chất saponin, từ loài Huệ biển C. multiradiatus chúng tôi còn phân lập được một hợp chất mới khác có cấu trúc thuộc nhóm butenolide capillasterolide (109); và từ loài Sao biển A. planci đã phân lập được 2 hợp chất mới thuộc nhóm pyrrole olygoglycoside là plancipyrroside A (110) và plancipyrroside B (111). Các hợp chất pyrrole olygoglycoside có cấu trúc hóa học độc đáo và hiếm gặp trong thiên nhiên. Tính đến thời điểm công bố, mới chỉ có hai báo cáo trước đó đề cập đến phân lập hợp chất pyrrole olygoglycoside từ các loài Da gai. Đánh giá hoạt tính diệt tế bào ung thư trên 05 dòng tế bào ung thư người là: LNCaP (ung thư tuyến tiền liệt), MCF-7 (ung thư vú), KB (ung thư biểu mô), HepG2 (ung thư gan) và SK-Mel-2 (ung thư da) cho thấy đa phần các hợp chất triterpene glycoside phân lập được từ các loài Hải sâm thể hiện hoạt tính diệt tế bào ung thư tốt. Trong đó hợp chất deacetylstichloroside C1 (112) phân lập từ Hải sâm S. horrens thể hiện hoạt tính gây độc rất mạnh trên cả 5 dòng tế bào ung thư được thử nghiệm với giá trị IC50 từ 0,10 đến 0,34 m, mạnh hơn cả chất đối chứng dương được sử dụng là ellipticine với giá trị IC50 từ 1,34 đến 1,95 m. Đánh giá ảnh hưởng của hợp chất deacetylstichloroside C1 (112) tới chu trình tế bào MCF-7 cho thấy, tỉ lệ tế bào tăng lên ở giai đoạn sub-G1 lần lượt là 2,86; 3,79 và 16,88 % khi được xử lí với hợp chất 112 ở nồng độ 0,1; 0,3 và 1,0 µm. Đồng thời, phần trăm tế bào 153 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN ở pha G0/G1 và pha S giảm dần theo sự gia tăng nồng độ của hợp chất 112 qua đó cho thấy hợp chất này bắt giữ tế bào ở giai đoạn sub-G1 theo nồng độ. Bên cạnh đó các phân tích về hình thái tế bào và phân tích flow cytometry cho thấy hợp chất 112 đã gây ra sự tự chết tế bào MCF-7 sau khi xử lí với hợp chất này ở nồng độ 1 µm (tỉ lệ tế bào tự chết là 36,08 %). Đặc biệt, ở nồng độ 1.0 µm, các chất nhiễm sắc cô đặc tối đa trở thành một khối dính vào lớp màng bao quanh nhân tế bào. Bên cạnh tác dụng gây độc tế bào ung thư, hoạt tính kháng viêm của các chất phân lập được đánh giá thông qua khả năng ức chế sự sản sinh NO ở đại thực bào RAW264.7. Đáng lưu ý là hợp chất anthraquinon mới capillasterquinone A (93) phân lập được từ loài Huệ biển C. multiradiatus thể hiện hoạt tính ức chế sản sinh NO với giá trị IC50 là 5,89 ± 0,11 m. Hơn nữa, kết quả phân tích Western Blot cho thấy hợp chất 93 làm giảm dần biểu hiện của iNOS và COX-2 theo sự gia tăng nồng độ chất thử nghiệm. Qua đó cho thấy, hợp chất 93 ức chế mạnh sự sản sinh NO thông qua ức chế sự biểu hiện của protein iNOS và COX-2. Hợp chất này hứa hẹn là một chất tiềm năng kháng viêm. 2.5. Hợp chất từ vi tảo và động vật thân mềm Trong những năm gần đây, vi tảo ngày càng thu hút sự quan tâm đặc biệt không chỉ trong lĩnh vực nghiên cứu cơ bản, mà còn trong nghiên cứu ứng dụng. Trong tự nhiên, vi tảo là mắt xích đầu tiên trong chuỗi thức ăn nên chúng là nguồn thức ăn không thể thiếu của nhiều đối tượng thuỷ sản, đặc biệt ở hầu hết các giai đoạn phát triển của nhuyễn thể, giai đoạn ấu trùng của giáp xác và cá. Trong công nghệ thực phẩm và y dược, vi tảo được ứng dụng để bào chế thực phẩm chức năng, chế biến dược phẩm và mỹ phẩm bởi chúng có giá trị dinh dưỡng cao và chứa nhiều hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học quý. Bên cạnh nhóm vi tảo, nhóm động vật thân mềm từ lâu được các nhà khoa học trên thế giới quan tâm vì chứa các hợp chất có dược tính rất mạnh. Có thể nói, động vật thân mềm (còn gọi là nhuyễn thể) là ngành động vật lớn thứ hai trên thế giới (chỉ sau ngành côn trùng), chiếm khoảng 7 % tổng số các loài động vật. Ước tính sự đa dạng của động vật thân mềm biển (có số lượng loài lớn nhất trong đại dương) khoảng 100.000-200.000 loài (chiếm khoảng 23 % tổng số các sinh vật biển đã được đặt tên), trong đó khoảng 52.000 loài đã được định danh. Trong suốt chặng đường 50 năm nghiên cứu các hợp chất thiên nhiên biển bắt đầu từ năm 1963, đã có 1095 chất mới được phân lập từ các loài thân mềm, thuộc 116 chi khác nhau và công bố trên 468 bài báo, trong đó chi Thỏ biển Aplysia được nghiên cứu nhiều nhất, đóng góp 184 chất mới công bố trên 87 bài báo. Trong giai đoạn 2015-2020, Viện Hóa sinh biển bước đầu thực hiện nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính sinh học từ các loài vi tảo (6 loài vi tảo quang tự dưỡng Dunaliella tertiolecta, Nannochloropsis oculata, Chlorella vulgaris, Chaetoceros muelleri, Tetraselmis convolutae và Isochrysis galbana và 1 loài vi tảo dị dưỡng Schizochytrium mangrovei) [ Hang et al. (2019a-b); Oanh et al. (2019)] và động vật thân mềm (Ốc gai Monodonta labio, Ốc đen Planaxis sulcatus và Sên biển Dendrodoris fumata) [Huong PTT et al. (2017); Huong PTM et al. (2020); Thanh et al. (2020)]. Thành phần hóa học của các loài vi tảo nghiên cứu bước đầu đã phân lập và xác định gồm các hợp chất carotenoid (chủ yếu là β-carotene và lutein), dẫn xuất phytol, steroid, acid béo và 154 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC các hợp chất glycerol lipid. Các kết quả về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của một số loài thân mềm cũng nhận được một số kết quả thú vị. Từ loài Ốc đen, Planaxis sulcatus nhóm tác giả phân lập và xác định cấu trúc hóa học của 10 hợp chất trong đó có 1 hợp chất thuộc lớp [7.7]-paracyclophane (113). Cấu hình tuyệt đối của hợp chất 113 được xác định bằng phương pháp phổ ECD. Hợp chất này thể hiện tác dụng gây độc tế bào ung thư với giá trị IC50 < 5 µg/mL, cụ thể trên các dòng tế bào HL-60 (IC50 1,81 ± 0,20), KB (IC50 1,91 ± 0,28), LU-1 (IC50 2,87 ± 0,37), MCF-7 (IC50 3,80 ± 0,28), HepG2 (IC50 3,42 ± 0,46), LNCaP (IC50 3,42 ± 0,46), SK-Mel-2 (IC50 1,97 ± 0,25), SW-480 (IC50 2,24 ± 0,14). Cho đến nay, mới có 53 hợp chất có cấu trúc dạng [7.7]- paracyclophane phân lập từ tự nhiên được công bố và tất cả đều được phân lập từ vi sinh vật. Bên cạnh các hợp chất steroid, từ loài Ốc gai Monodonta labio, nhóm tác giả còn phát hiện được một số hợp chất bisindole có chứa nguyên tử brom 114 và 115. Các dẫn xuất brom của bisindole được biết đến có nguồn gốc trong các loài vi tảo. Sự phát hiện ra hợp chất 114 và 115 từ loài Ốc gai Monodonta labio củng cố thêm cho giả thuyết vi tảo là một trong những mắt xích thuộc chuỗi thức ăn của các loài động vật thân mềm. Hợp chất 114 có tác dụng gây độc tế bào ung thư chọn lọc trên 2 dòng tế bào A-549 (IC50 0,04 ± 0,01 µm) và Hep-3B (IC50 0,82 ± 0,13 µm) nhưng không gây độc đối với dòng tế bào Hela (IC50 >100 µm). Từ loài Sên biển, nhóm tác giả xác định được 1 hợp chất mới có cấu trúc ở dạng phá vỡ các vòng A và B của hợp chất sterol (116). Cấu hình tuyệt đối của hợp chất 116 được chứng minh bằng phương pháp phổ ECD. Hợp chất này có tác dụng gây độc tế bào ung thư HL-60, KB, LU-1, MCF-7, HepG2, LNCaP, SK-Mel-2, SW-480 với các giá trị IC50 lần lượt là 6,92 ± 0,71; 7,11 ± 0,58, 7,85 ± 0,79; 13,18 ± 1,04; 8,11 ± 1,22; 6,91 ± 0,44; 8,22 ± 0,61; 7,29 ± 0,77 µg/mL. III. DỰ KIẾN NGHIÊN CỨU TRONG GIAI ĐOẠN 2021-2025 Các kết quả điều tra cơ bản về đa dạng sinh học biển của Việt Nam đã khái quát thành 6 vùng biển có nhiều loại sinh vật biển sinh sống, có triển vọng là các nguồn dược liệu biển bao gồm: khu vực biển Đông Bắc (vịnh Bắc Bộ), khu vực biển Trung Bộ (vùng biển Bắc Trung Bộ đến vùng biển Trung Trung Bộ), khu vực biển Nam Trung Bộ (vùng biển Khánh Hòa - Bình Thuận), khu vực biển Đông Nam Bộ (vùng biển Vũng Tàu - Cà Mau), khu vực biển Tây Nam Bộ (phần vịnh Thái Lan thuộc hải phận của Việt Nam) và khu vực đảo xa. Kế thừa các kết quả nghiên cứu trên, đến năm 2020, Viện Hóa sinh biển đã thực hiện nghiên cứu trên một số đối tượng tiềm năng thuộc vùng biển Đông Bắc và vùng biển Bắc Trung Bộ đến Trung Trung Bộ. Giai đoạn 2021-2025, chúng tôi tập trung nghiên cứu ở vùng biển Nam Trung Bộ (vùng biển Khánh Hòa - Bình Thuận), tiếp tục thực hiện trên các đối tượng sinh vật biển gồm Hải miên, San hô, Da gai, vi sinh vật biển, động vật thân 155 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN mềm và vi tảo. Các giai đoạn tiếp theo sẽ ngày một mở rộng nghiên cứu chuyên sâu về các hợp chất mới, hợp chất có hoạt tính sinh học từ sinh vật biển như giải quyết cấu trúc hóa học tuyệt đối của các hoạt chất, hàm lượng của hoạt chất trong sinh vật biển, bán tổng hợp - tổng hợp toàn phần hoạt chất và dẫn xuất, cơ chế gây hoạt tính sinh học của hoạt chất, dược động học của hoạt chất để từ đó phát triển thành các sản phẩm ứng dụng trong lĩnh vực y dược, chăm sóc và bảo vệ sức khỏe cộng đồng. IV. KẾT LUẬN CHUNG Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất thứ cấp từ nguồn sinh vật biển Việt Nam đã gặt hái được những thành công đáng ghi nhận. Số lượng các hợp chất, hợp chất mới phân lập được từ sinh vật biển của Việt Nam liên tục tăng lên và được ghi nhận thông qua số lượng các công bố quốc tế trong từng giai đoạn. Trong giai đoạn 20152020, chúng tôi đã thu thập tổng số 303 mẫu sinh vật biển thuộc về 120 loài, 83 giống và 68 họ. Đã xác định 11 bãi dược liệu biển ở vùng biển Trung Bộ, bao gồm: Hòn Mê - Thanh Hóa; Nhật Lệ - Quảng Bình; Vĩnh Mốc - Quảng Trị; Cồn Cỏ - Quảng Trị; Lăng Cô - Huế; Hải Vân - Sơn Chà, Huế; Sơn Trà - Đà Nẵng; Cù Lao Chàm - Quảng Nam; Lý Sơn - Quảng Ngãi; Cù Lao Xanh - Bình Định; Hòn Trọc - Phú Yên. Kết quả nghiên cứu thành phần hóa học đã phân lập và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư, kháng viêm, kháng vi sinh vật của khoảng 427 hợp chất từ các loài Hải miên, San hô, Da gai, vi tảo, động vật thân mềm và vi sinh vật sinh sống ở vùng biển trên. Đặc biệt, trong số đó có 77 hợp chất mới. Các kết quả nhận được đã được công bố trên 29 bài báo quốc tế (SCI/SCIE), 36 bài báo trong nước và 4 sở hữu trí tuệ (phát minh sáng chế). Mặc dù còn gặp nhiều khó khăn như việc thu thập mẫu, định danh loài, phân lập và xác định cấu trúc các hợp chất tuy nhiên số lượng các hợp chất mới phân lập được cùng với tính đa dạng về cấu trúc hóa học của các hợp chất, giá trị về hoạt tính sinh học cũng như các công bố quốc tế đạt được đã cho thấy triển vọng rất khả quan trong hướng nghiên cứu hóa hợp chất thiên nhiên biển. Các kết quả nghiên cứu này sẽ góp phần nâng cao và khẳng định hướng nghiên cứu hóa hợp chất thiên nhiên biển của Việt Nam trên bản đồ khu vực và quốc tế. Lời cảm ơn: Công trình được hoàn thành với sự tài trợ kinh phí của Đề án: Nghiên cứu tiềm năng về dược liệu biển tại vùng biển Trung Bộ (vùng biển Bắc Trung Bộ đến biển Trung Trung Bộ, Việt Nam), mã số: VAST.TĐ.DLB/16-18. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cuong N. X., Vien L. T., Hoang L., Hanh T. T. H., Thao D. T., Thanh N. V., Nam N. H., Thung D. C., Kiem P. V., Minh C. V., 2017. Cytotoxic triterpene diglycosides from the sea cucumber Stichopus horrens. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 27(13): 2939-2942. 2. Danh C. D., Quynh D. T., Huong D. T. M., Quyen V. T., Anh N. M., Minh L. T. H., Thach T. D., Minh C. V., Thung D. C., Cuong P. V., 2020. Antimicrobial lavandulylated flavonoids from a sponge-derived actinomycete. Natural Product Research, 34(3): 413-420. 156 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 3. Dung D. T., Hang D. T. T., Nhiem N. X., Quang T. H., Tai B. H., Yen P. H., Hoai N. T., Thung D. C., Minh C. V., Kiem P. V., 2018a. Rhabdaprovidines D–G, four new 6,6,5-tricyclic terpenoids from the Vietnamese sponge Rhabdastrella providentiae. Natural Product Communications, 13(10): 1934578X1801301004. 4. Dung D. T., Yen P. H., Nhiem N. X., Quang T. H., Tai B. H., Minh C. V., Kim D. C., Oh H., Kim Y. C., Kiem P. V., 2018b. New acetylated terpenoids from sponge Rhabdastrella providentiae inhibit NO production in LPS stimulated BV2 cells. Natural Product Communications, 13(6): 1934578X1801300602. 5. Dung D. T., Hang D. T. T., Yen P. H., Quang T. H., Nhiem N. X., Tai B. H., Minh C. V., Kim Y. C., Kim D. C., Oh H. et al., 2019. Macrocyclic bis-quinolizidine alkaloids from Xestospongia muta. Natural Product Research, 33(3): 400-406. 6. Hang N. T. M., Giap T. H., Thanh L. N., Hong D. D., Thu N. T. H., Minh C. V., 2019a. Chemical constituents of microalgae Tetraselmis convolutae. Chemistry of Natural Compounds, 55(5): 797-801. 7. Hang N. T. M., Giap T. H., Thanh L. N., Oanh N. T. T., Hong D. D., Minh C. V., 2019a. Metabolites from microalgae Schizochytrium mangrovei. Chemistry of Natural Compounds, 55(5): 978-981. 8. Hanh T. T. H., Phong N. V., Thanh N. V., Huong T. T., Cuong N. X., Nam N. H., Thung D. C., Kiem P. V., Minh C. V., 2017. Cytotoxic steroid derivatives from the Vietnamese soft coral Sinularia brassica. Journal of Asian Natural Products Research, 19(12): 1183-1190. 9. Hoang L., Vien L. T., Hanh T. T. H., Thanh N. V., Cuong N. X., Nam N. H., Thung D. C., Ivanchina N. V., Thao D. T., Dmitrenok P. S. et al., 2020. Triterpene glycosides from the Vietnamese sea cucumber Holothuria edulis. Natural Product Research, 34(8): 1061-1067. 10. Huong P. T. M., Phong N. V., Thao N. P., Binh P. T., Thao D. T., Thanh N. V., Cuong N. X., Nam N. H., Thung D. C., Minh C. V., 2020. Dendrodoristerol, a cytotoxic C20 steroid from the Vietnamese nudibranch mollusk Dendrodoris fumata. Journal of Asian Natural Products Research, 22(2): 193-200. 11. Huong P. T. T., Huong P. T. M., Dang N. H., Thanh N. V., Cuong N. X., Nam N. H., Kiem P. V., Minh C. V., 2017. Cytotoxic constituents of the Vietnamese sea snail Monodonta labio (Linnaeus, 1758). Letters in Organic Chemistry, 14(5): 310-314. 12. Huyen L. T., Hang D. T., Nhiem N. X., Tai B. H., Anh H. L. T., Quang T. H., Yen P. H., Minh C. V., Dau N. V., Kiem P. V., 2017a. Sesquiterpene quinones and diterpenes from Smenospongia cerebriformis and their cytotoxic activity. Natural Product Communications, 12(4): 1934578X1701200402. 13. Huyen L. T., Hang D. T. T., Nhiem N. X., Yen P. H., Anh H. L. T., Quang T. H., Tai B. H., Dau N. V., Kiem P. V., 2017b. Naphtoquinones and sesquiterpene 157 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN cyclopentenones from the sponge Smenospongia cerebriformis with their cytotoxic activity. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 65(6): 589-592. 14. Kiem P. V., Dung D. T., Trang D. T., Quang T. H., Ngan N. T. T., Ha T. M., Anh H. L. T., Yen P. H., Thao D. T. T., Nhiem N. X. et al., 2017a. Constituents from Ircinia echinata and their antiproliferative effect on six human cancer cell strains. Letters in Organic Chemistry, 14(4): 248-253. 15. Kiem P. V., Huyen L. T., Hang D. T., Nhiem N. X., Tai B. H., Anh H. L. T., Cuong P. V., Quang T. H., Minh C. V., Dau N. V. et al., 2017b. Sesquiterpene derivatives from marine sponge Smenospongia cerebriformis and their anti-inflammatory activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 27(7): 1525-1529. 16. Kiem P. V., Dung D. T., Yen P. H., Nhiem N. X., Quang T. H., Tai B. H., Minh C. V., 2018. New isomalabaricane analogues from the sponge Rhabdastrella providentiae and their cytotoxic activities. Phytochemistry Letters, 26: 199-204. 17. Lyakhova E. G., Diep C. N., Berdyshev D. V., Kolesnikova S. A., Kalinovsky A. L., Dmitrenok P. S., Tu V. A., Cuong N. X., Thanh N. V., Nam N. H. et al., 2016. Guaiane sesquiterpenoids from the gorgonian Menella woodin. Natural Product Communications, 11(7): 1934578X1601100712. 18. Nam N. H., Huong N. T., Hanh T. T. H., Thanh N. V., Cuong N. X., Thung D. C., Kiem P. V., Minh C. V., 2017: Pregnane steroids from the Vietnamese octocoral Carijoa riisei. Natural Product Research, 31(20): 2435-2440. 19. Nam N. H., Ngoc N. T., Hanh T. T. H., Cuong N. X., Thanh N. V., Thao D. T., Thung D. C., Kiem P. V., Minh C. V., 2018. Cytotoxic steroids from the Vietnamese gorgonian Verrucella corona. Steroids, 138: 57-63. 20. Ngoc N. T., Hanh T. T. H., Thanh N. V., Thao D. T., Cuong N. X., Nam N. H., Thung D. C., Kiem P. V., Minh C. V., 2017. Cytotoxic steroids from the Vietnamese soft coral Sinularia leptoclados. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 65(6): 593-597. 21. Ngoc N. T., Hanh T. T. H., Thanh N. V., Cuong N. X., Nam N. H., Thung D. C., Kiem P. V., Minh C. V., 2020. Briarane-type diterpenoids from the Vietnamese gorgonian Junceella fragilis. Natural Product Research, 34(3): 385-389. 22. Oanh N. T. T., Thanh L. N., Giap T. H., Oanh V. T. K., Hong D. D., Thu N. T. H., Hung N. V., Minh C. V., Hang N. T. M., 2019. Chemical constituents of Nannochloropsis oculata. Chemistry of Natural Compounds, 55(3):589-591. 23. Thanh N. V., Thao N. P., Phong N. V., Cuong N. X., Nam N. H., Minh C. V., 2020. A new [7.7]- paracyclophane from Vietnamese marine snail Planaxis sulcatus (Born, 1780). Natural Product Research, 34(2): 261-268. 24. Tuan C. D., Hieu T. V., Nam V. V., Huong D. T. M., Minh L. T. H., Quyen V. T., Hung N. H., Minh C. V., Cuong P. V., 2019a. Antimicrobial metabolites from a marine-derived actinomycete Streptomyces sp. G278. Natural Product Research, 33(22): 3223-3230. 158 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 25. Tuan C. D., Linh N. T., Hieu T. V., Huong D. T. M., Quyen V. T., Anh N. M., Minh L. T. H., Minh C. V., Cuong P. V., 2019b. Synthesis, structure and antimicrobial activity of novel metabolites from a marine actinomycete in Vietnam's East Sea. Natural Product Communications, 14(1): 1934578X1901400132. 26. Vien L. T., Hanh T. T. H., Huong P. T. T., Dang N. H., Thanh N. V., Lyakhova E., Cuong N. X., Nam N. H., Kiem P. V., Kicha A. et al., 2016. Pyrrole oligoglycosides from the starfish Acanthaster planci suppress lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in RAW264.7 macrophages. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 64: 1654-1657. 27. Vien L. T., Hanh T. T. H., Hong P. T., Thanh N. V., Huong T. T., Cuong N. X., Nam N. H., Thung D. C., Kiem P. V., Minh C. V., 2018a. Polar steroid derivatives from the Vietnamese starfish Astropecten polyacanthus. Natural Product Research, 32(1): 54-59. 28. Vien L. T., Hanh T. T. H., Huong P. T. T., Dang N. H., Thanh N. V., Cuong N. X., Nam N. H., Thung D. C., Kiem P. V., Minh C. V., 2018b. Anthraquinone and butenolide constituents from the crinoid Capillaster multiradiatus. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 66: 1023-1026. 29. Vien L. T., Hoang L., Hanh T. T. H., Thanh N. V., Cuong N. X., Nam N. H., Thung D. C., Kiem P. V., Minh C. V., 2018c: Triterpene tetraglycosides from the sea cucumber Stichopus horrens. Natural Product Research, 32(9): 1039-1043 HIGHLIGHT RESEARCH ON BIOACTIVE MOLECULES FROM MARINE ORGANISMS IN VIETNAM WITHIN 2015 TO 2020 Bui Huu Tai, Nguyen Xuan Cuong, Nguyen Hoai Nam, Nguyen Van Thanh, Nguyen Thi Minh Hang, Phan Van Kiem, Doan Thi Mai Huong, Pham Van Cuong, Chau Van Minh Institute of Marine Biochemistry, VAST Summary This review covers the investigations on marine natural products at the Institute of Marine Biochemistry in period 2015-2020. Total of 427 compounds were isolated and identified from sponges, corals, echinoderms, mollusks, microalgae, and microorganisms living in the sea area at the Center of Vietnam. Interestingly, chemical structures of isolated compounds were in variable diversity including sesquiterpene, merosesquiterpene, diterpene, steroid, steroid glycoside, triterpene, triterpene glycoside, anthraquinone, acetylenic acid, and hetero atoms containing substances. Of these, 77 compounds were previously undescribed. Biological activities of the compounds were assessed including cytotoxic activity, antiinflammatory activity, and anti-microbial activity. 159