Ứng dụng Anti-Xa trong theo dõi và sử dụng thuốc kháng đông

- Ứng dụng Anti-Xa trong theo dõi và sử dụng thuốc kháng đông PGS.TS.
- Huỳnh Nghĩa Bộ môn Huyết học - Đ.H.Y.D TP.HCM Nội dung trình bày  Tổng quan về thuốc kháng đông  Theo dõi và quản lý UFH & LWMH  Theo dõi và quản lý các thuốc kháng đông mới DOACs ức chế trực tiếp Factor Xa (Rivaroxaban.
- Kết luận Các nhóm thuốc chống đông AVK Coagulation steps FVII Initiation FT/FVIIa (extrinsic pathway) AVK AVK Propagation X IX VIIIa IXa Indirects inhibitors Xa Direct inhibitors •UFH, LMWH Va •Rivaroxaban (Xarelto®) •Fondaparinux (Arixtra®) •Apixaban (Eliquis®) II IIa •Edoxaban (Lixiana®) AVK Fibrin formation fibrinogen fibrin Chỉ định điều trị thuốc kháng đông AF Đột quỵ Nhồi máu VTE (nguy cơ PT chỉnh cơ tim đột quỵ) hình & PT 15 triệu Tim 15 triệu 15 triệu người mỗi 30 triệu (nguy cơ người mỗi người trên toàn cầu năm người trên DVT) năm toàn cầu AF: Atrial Fibrillation, VTE: Venous Thromboembolism, DVT: Deep Vein Thrombosis, PE Pulmonary Embolism Các nhóm thuốc chống đông khác nhau Điều trị thuốc chống đông Đường tiêm Đường uống Thời gian trị liệu ngắn Thời gian trị liệu lâu dài HEPARIN VKA & DOAC Hoạt chất Tên thương mại Hoạt chất Tên thương mại Warfarin Coumadine® VKA Calciparine.
- Lixiana® Các thuốc chống đông sử dụng tại Việt Nam • Kháng Vitamin K (VKA.
- Các chất chống đông đường uống ức chế trực tiếp Factor Xa (DOACs.
- Rivaroxaban (Xarelto®) HEPARIN MONITORING (Theo dõi kiểm soát HEPARIN) Heparin in the Coagulation Cascade Heparins ức chế gián tiếp yếu tố Xa Cơ chế tác động Bất hoạt enzyme hình thành cục đông bằng Heparin AT Clotting Enzyme AT là chất ức chế chậm khi không có Heparin Heparin gắn vào AT thông qua nhóm pentasaccharide Clotting có ái lực cao và biến đổi hình dạng của AT, do đó AT Enzyme chuyển AT thành dạng chất ức chế nhanh Heparin Clotting AT liên kết cộng hóa trị với enzyme và heparin phân AT Enzyme tách chính nó để tái sử dụng Heparin Cơ chế tác động Khác nhau với trọng lượng phân tử • UFH tăng cường các hoạt động chống Xa và chống IIa như nhau • Ratio anti-Xa/anti-IIa ≈ 1 AT Xa AT IIa Penta Penta MW > 5400 Da • LMWH tăng cường hoạt động chống Xa hơn chống IIa • Ratio anti-Xa/anti-IIa > 1 AT Xa Penta MW < 5400 Da So sánh UFH và LMWH UFH LMWH TLPT trung bình 15 000 Da 5 000 Da Tỷ lệ anti Xa/anti IIa 1 2 to 2.5 Thải trừ Tế bào nội mạc Thận Đường dùng IV (BN nội trú) or SC SC (BN ngoại trú) Thời gian bán hủy Ngắn Dài Ái lực thấp với các thành Tỷ lệ gắn kết protein Gắn kết không đặc hiệu phần huyết tương Đáp ứng liều Không dự báo được Có thể dự báo Cần theo dõi có không, ngoại trừ THĐB Những chỉ định cần theo dõi khi điều trị heparins UFH LMWH • Không thể dự báo được liều đáp • Có thể dự báo được liều đáp ứng ứng • Dự phòng: không cần theo dõi Gắn kết không đặc hiệu với proteins • Điều trị: theo dõi 48h để chỉnh liều huyết tương Không có liều tiêu chuẩn • Yêu cầu theo dõi đối với nhóm nguy • Tránh quá hoặc không đủ liều cơ cao hoặc trung bình: kháng đông Quá cân, suy thận, phụ nữ mang thai, trẻ sơ sinh, trường hợp bị xuất huyết hoặc huyết • Bắt buộc phải theo dõi khối trong thời gian điều trị Xét nghiệm theo dõi UF HEPARIN - aPTT • Ưu điểm: Rẻ, nhanh chóng, sử dụng rộng rãi, sẵn có 24/7 • Nhược điểm.
- Chỉ có thể sử dụng để theo dõi UFH  Là xét nghiệm sàng lọc thường quy, không đặc hiệu trong các trường hợp bệnh LA (Lupus Anticoagulant), tăng yếu tố VIII, Fibrinogen và các chất ức chế yếu tố  Sự khác biệt về mức độ đáp ứng heparin của các nhà sản xuất aPTT khác nhau  aPTT không tương quan nhiều với nồng độ heparin trong máu, không đồng nhất khoảng 55% thời gian  Phải xác định phạm vi điều trị mới với mỗi lô thuốc thử aPTT (hàng năm) tương đương 0.3 – 0.7 U/mL Anti-Xa  Phải xác định phạm vi điều trị mới khi có bấy kỳ thay đổi quan trọng nào của hệ thống XN aPTT Xét nghiệm theo dõi UF HEPARIN - aPTT • UFH vẫn là thuốc quan trọng, đặc biệt đối với BN nội trú cần điều trị kháng đông • Trong quá khứ, aPTT là xét nghiệm chính được dùng để theo dõi chỉnh liều UFH • Mục tiêu điều trị 1,5-2,5 x aPTT chứng không còn được ưa chuộng vì độ biến thiên cao.
- Từ phòng xét này đến phòng xét nghiệm khác – Từ thuốc thử này so với thuốc thử khác – Khuyến cáo nếu dùng aPTT phải thiết lập sự tương quan với nồng độ heparin: 0,3-0,7 IU/mL theo anti-Xa assay Vandiver JW, Vondracek TG, Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy.
- Vol 32, issue June 2012 Theo dõi Heparin (UFH & LMWH) bằng xét nghiệm (Anti-Xa.
- Đo trực tiếp và đo chính xác hơn hoạt tính của Heparin – Có thể dùng theo dõi cả UFH và LMWH – Tự động hoàn toàn, thời gian trả kết quả nhanh – Không phụ thuộc vào thiết bị/hóa chất sử dụng – Phạm vi điều trị của Anti-Xa được chuẩn hóa • Nhược điểm.
- Sử dụng nhiều điểm hiệu chuẩn (UFH & LMWH.
- Chưa phổ biến STA Liquid Anti-Xa Competition method (phương pháp cạnh tranh.
- Có thể được sử dụng cho cả UFH và LMWH  Phạm vi điều trị đã được khuyến cáo trong các guidelines  Không có sự ảnh hưởng của Heparin Cofactor II  Ít bị ảnh hưởng bởi các yếu tố gây nhiễu: lupus antibody, nồng độ yếu tố 8, bệnh gan … at 405 nm Lượng Anti Xa trong mẫu tỷ lệ nghịch với lượng Xa còn lại Xét nghiệm theo dõi UFH – aPTT hay Anti XA Thiết lập phạm vi điều trị của aPTT đối với Heparin • Lấy mẫu máu BN đang điều trị UFH • Đo cả aPTT và hoạt độ anti-Xa • Thực hiện sự tương quan giữa hoạt độ anti-Xa activity (trục X) và aPTT (trục Y.
- Phân tích mối tương quan giữa aPTT và Anti-Xa • Xác định phạm vi điều trị của aPTT tương quan với 0.3 - 0.7 anti-Xa IU/mL Anti-Xa vs aPTT trong theo dõi điều trị UFH Anti-Xa Therapeutic Range •“Therapeutic” APTT 150.0 but sub-therapeutic •concentration of UFH – increase heparin • Trong một số trường hợp, kết quả APTT không tương quan chính aPTT (seconds) xác với100.0 liều / nồng độ Heparin thực tế được dùng cho bệnh nhân aPTT Therapeutic Range • Anti-Xa75.0 được coi là đặc hiệu hơn để theo dõi Heparin Sub-therapeutic APTT but supra-therapeutic Anti-Xa Therapeutic Range concentration of UFH 0.0 •Sub-therapeutic APTT 0.00but therapeutic •concentration of UFH Heparin Anti-Xa (IU/ml.
- no need to adjust heparin Lợi ích của việc theo dõi UFH bằng Anti-Xa • Chỉnh liều Heparin theo hoạt tính anti-Xa của heparin • Sử dụng XN Anti-Xa cho biết chính xác hoạt tính Anti-Xa giúp kiểm soát BN nhanh hơn và cải thiện kết quả lâm sàng tốt hơn.
- Bằng chứng aPTT trong phạm vi điều trị nhưng dưới phạm vi điều trị theo Anti-Xa kéo dài liên quan đến gia tăng tần suất tái phát VTE: (Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 1997:3:S64-67.
- Đạt được phạm vi điều trị trong vòng 24h.
- 87% BN sử dụng XN Anti-Xa (Pharmacotherapy .
- 57% BN sử dụng APTT (được hiệu chuẩn theo Anti-Xa) (Ann Internal Med .
- Đạt được giới hạn điều trị mục tiêu trong 24h mà ít phải điều chỉnh liều hơn(1), có thể làm giảm thời gian nằm viện của BN(2) (1) Rosbourough TK.
- 6: 216-222 Tần suất làm xét nghiệm theo dõi chỉnh liều Heparin Data on file: Cone Health, Greensborough NC, USA Thời gian đạt được nồng độ điều trị kháng đông Actual: 92% at 48hrs aPTT được hiệu chuẩn theo hoạt tính Actual: 50% at 24hrs heparin (Anti-Xa) D.
- 45:861-868 Thời gian BN nằm viện Cost and time savings & patient comfort D.
- 45:861-868 Phác đồ chỉnh liều UFH theo aPTT & Anti-Xa Thay đổi tùy theo thuốc thử/máy xét nghiệm aPTT Anti-Xa được thiết lập phạm vi điều trị D.
- 45:861-868 Đề xuất tiếp cận theo dõi LMWH Suspicion or diagnosis Preventive or curative injection 3-4h after injection if 2x/day 4-6h after injection if 1x/day EDTA tube  platelet count Citrate tube  anti-Xa activity Thrombosis Treatment Monitoring Blood sample Follow-up - HIT: platelet count 2x/week - Preventive in routine: no monitoring - Preventive not in routine: 1x/week - Curative: Once 24h after injection to adjust the dose Đề nghị theo dõi  Dự phòng - CHEST 2012 (American College of Chest Physicians – ACCP Guidelines) LMWH UFH (xuất huyết, suy thận, có thai, trẻ em.
- người cao tuổi, điều trị kéo dài) Nồng độ đỉnh: Nồng độ đỉnh: Thời gian lấy mẫu - 3-4h sau tiêm nếu 2x/ngày Giữa hai lần tiêm - 4-6h sau tiêm nếu 1x/ngày APTT 1.2 to 1.3 X normal time KHÔNG (phụ thuộc XN APTT được dùng) Hoạt tính Anti Xa/mL 0.1 to 0.2 IU/mL 0.1 to 0.2 IU Anti Xa/mL CÓ Số lượng tiểu cầu Điều trị 24h đầu & 2x/tuần trong suốt thời gian điều trị Độ thanh thải Creatinine NA (Không xác định) Suy thận, người cao tuổi Đề nghị theo dõi  Điều trị - CHEST 2012 (American College of Chest Physicians – ACCP Guidelines) LMWH UFH (xuất huyết, suy thận, có thai, trẻ em.
- người cao tuổi, điều trị kéo dài) Continued IV: không khác biệt.
- 4h sau khi tiêm hoặc khi thay đổi liều) Nồng độ đỉnh: Thời gian lấy mẫu Discontinued IV or SC.
- trước khi tiêm: 1.5 to 2 X normal time Continued IV: 0.3 to 0.7 IU/mL if 2x/day: 0.5 to 1 IU anti Xa/mL Discontinued IV or SC: Hoạt tính Anti Xa/mL - giữa 2 lần tiêm: 0.3 to 0.7 IU/mL if 1x/day.
- 1.5 IU anti-Xa/mL - trước khi tiêm: 0.15 to 0.30 IU/mL CÓ Số lượng tiểu cầu Điều trị 24h đầu & 2x/tuần trong suốt thời gian điều trị Độ thanh thải NA (Không xác định) Suy thận, người cao tuổi Creatinine Yêu cầu xét nghiệm theo dõi (Biological monitoring needs) UFH LMWH Dự phòng Điều trị Dự phòng Điều trị Số lượng TC APTT Trường hợp nguy cơ trung bình / cao Trường hợp nguy Anti-Xa cơ trung bình / cao Những BN nào nên được chỉ định đo hoạt tính của Heparin (Anti-Xa.
- Tất cả những BN truyền UFH • Suy thận - LMWH • Sơ sinh (Newborn.
- LMWH • Trẻ em (Pediatric) và PN mang thai - LMWH • Thay van tim nhân tạo - LMWH Hirsch J, raschkle, Chest, 2004.
- 126:1885S-203S Lưu ý khi triển khai XN Anti-Xa theo dõi điều trị Heparin Quan trọng là phải.
- Dùng tiêu chuẩn phù hợp – Tiêu chuẩn khác nhau cho UFH & LMWH • Biết BN đang điều trị UFH hay LMWH • Cung cấp phạm vi điều trị thích hợp theo loại heparin được sử dụng – LMWH hay UFH • Xây dựng protocol chỉnh liều, thời gian lấy mẫu • Phối hợp triển khai chặt chẽ giữa LS và cận LS DOACs MONITORING (Theo dõi kiểm soát DOACs) Cơ chế tác động của Rivaroxaban • Là chất ức chế trực tiếp Factor Xa chọn lọc cao • Ức chế cả Factor Xa tự do và Factor Xa gắn kết trong phức hợp với men prothrombinase • Sinh khả dụng sinh đường uống • Không ức chế thrombin • Được chứng minh không ảnh hưởng tiểu cầu Triết lý sử dụng xét nghiệm khi tham gia quản lý thuốc chống đông đường uống Các phòng thí nghiệm được tham gia vào việc quản lý thuốc chống đông máu theo 2 cách.
- Cách thứ nhất: theo dõi với các XN ĐM để đánh giá hiệu quả của thuốc và điều chỉnh liều lượng để duy trì thuốc chống chống đông máu trong ngưỡng mục tiêu điều trị  dành cho nhóm thuốc chống đông cũ VKA • Cách thứ hai: đo lường về tác dụng của thuốc để xác định xem bệnh nhân bị thiếu hoặc thừa chất kháng đông, thông tin có thể hữu ích cho ra quyết định trong hoàn cảnh đặc biệt  áp dụng cho thuốc chống đông mới DOACs DOAC Guidelines DOAC Guidelines Mặc dù DOAC đã làm cho việc điều trị chống đông máu thuận tiện và dễ tiếp cận hơn, nhưng hiện tại phải đối mặt với những thách thức và những câu hỏi cần trả lời liên quan đến việc sử dụng.
- Sử dụng ở những bệnh nhân phức tạp trong thực tiễn lâm sàng.
- Vai trò giám sát và các vấn đề xung quanh việc tuân thủ điều trị DOAC Guidelines  Không thể dùng PT/aPTT để ước lượng nồng độ thuốc DOACs trong máu DOAC Measurements ISTH-SSC recommendation • Bán định lượng - Sẵn có, dễ thực hiện • Định lượng - Đo nồng độ thuốc Qualitative Quantitative Dabigatran APTT/TT Calibrated anti-IIa Rivaroxaban PT Calibrated anti-Xa Apixaban PT Calibrated anti-Xa DOAC Guidelines Xét nghiệm Anti-Xa theo dõi DOACs Dãy đo rộng: 25 đến 500 ng/mL bao phủ nồng độ đáy đỉnh của thuốc DOACs  Cho độ chính xác cao đối với giới hạn đo thấp Cho kết quả chính xác tuyệt đối so với phương pháp chuẩn HPLC/ MS khi đo nồng độ DOAcs Các trường hợp cần XN theo dõi Thuốc ức chế trực tiếp Thrombin và yếu tố Xa đường uống • Chảy máu • Trước khi phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn • Bệnh nhân vừa dùng thuốc • Trong vòng 24h • Hoặc lâu hơn nếu như độ thanh thải creatinine > 50 mL / phút • Xác định được mức độ của dưới – và trên ngưỡng điều trị của các bệnh nhân.
- Đang điều trị nhiều loại thuốc có ảnh hưởng dược động học rõ rệt • trọng lượng cơ thể quá cao/quá thấp • Suy giảm chức năng thận • Giải độc thuốc kháng đông • Nghi ngờ dùng quá liều thuốc • Đánh giá sự tuân thủ điều trị • Ở bệnh nhân bị biến chứng huyết khối trong quá trình điều trị.
- Khuyến cáo của Hội cầm máu Pháp (GIHP) (Groupement d'Intérêt en Hémostase Périopératoire) Tình huống trước phẫu thuật Có thể phẫu thuật cho bệnh nhân đang điều trị rivaroxaban hoặc dabigatran? Nồng độ thuốc < 30 ng/mL 30 - 200 ng/mL 200 - 400 ng/mL > 400 ng/mL • Đợi 12- 24h và đo lại nồng Thực hiện Phẫu • Đợi 12h và đo lại nồng độ độ thuốc Quá liều, nguy cơ thuật thuốc xuất huyết nặng • Nếu phẫu thuật không thể • Nếu như không thể đợi, có đợi, cần trì hoãn lâu nhất có thể thực hiện phẫu thuật thể • trong trường hợp chảy máu • trong trường hợp chảy bất thường, chọn thuốc giải máu bất thường, chọn thuốc độc (PCC or FEIBA)* giải độc (PCC or FEIBA)* *PCC: Prothrombin Complex Concentrate FEIBA: Factor Eight Inhibitor Bypass Activity Pernot G, Abaladejo P.
- GIHP recommendation, February 2013, available at eurekapro.fr BẢNG THUỐC THỬ STA®-Liquid Anti-Xa 4 mL & 8 mL Thuốc cần theo dõi UFH ( heparin) or LMWH (Lovenox) Fondaparinux Rivaroxaban Apixaban XARELTO Eliquis® STA® STA® Apixaban STA® Rivaroxaban STA®Multi-Hep Calibrator Fondaparinux Calibrator Thuốc hiệu chỉnh Calibrator ( 5 điểm H0 - H4 - C7 -H10 - C18) Calibrator (R0-R1-R2-R3) (R0-R1-R2-R3) (F0 - F9 - F18) UFH: 0.1 to 1.1 IU/mL 0.1 to 2.0 IU Khoảng tham chiếu 0.1 to 1.1 LMWH: 0.1 to 2.0 µg/mL 25 to 500 ng/ml 20 to 500 ng/ml anti- Xa/mL IU/mL 0.1 to 2.0 IU anti- Xa/mL STA® STA® Rivaroxaban STA® Apixaban Control Fondaparinux Thuốc kiểm chuẩn STA® Quality UFH STA® Quality LMWH Control (2 levels) Control (2 levels) (2 levels) (2 levels) (2 levels) Kết luận  Theo dõi điều trị Heparins: aPTT và Anti-Xa  APTT ít đặc hiệu, có thể bị ảnh hưởng bởi thiếu yếu tố, các chất ức chế và LA, chỉ dùng cho UFH.
- Anti-Xa đo lường hoạt tính Heparin(1) với các phạm vi điều trị đã được chuẩn hóa, dùng cho cả UFH & LWMH, đạt được phạm vi điều trị sớm, giảm số lần xét nghiệm theo dõi, giảm số lần chỉnh liều và cải thiện chăm sóc BN tốt hơn.
- Theo dõi hoạt tính Anti-Factor Xa của heparin bằng XN Anti-Xa ngày càng phổ biến và được khuyến cáo bởi College of American Pathologist (CAP) và American College of Chest Physicians – ACCP Guidelines.(2.
- Theo dõi điều trị DOACs.
- Anti-Xa định lượng DOACs trong một số trường hợp đặc biệt nếu sử dụng chất chuẩn & chất hiệu chuẩn đặc hiệu được cung cấp sẵn (1) Samama MM, Clin Lab Med, 1995