Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 37 - Năm 2019 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TÌNH TRẠNG KHÁNG THỂ KHÁNG GLUTAMIC ACID DECARBOXYLASE Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG KHÔNG THỪA CÂN, BÉO PHÌ Trần Thừa Nguyên Bệnh viện Trung ương Huế ABSTRACT Clinical characteristics and glutamic acid decarboxylase (GAD) antibody levels in non- overweight/ obesediabetic patients Objective: To evaluate some of clinical characteristics and glutamic acid decarboxylase (GAD) antibody levels in nonoverweight/obese patients with diabetes. Method: A cross-sectional study on 284 non overweight/obesediabetic patients at Hue Central Hospital from August, 2017 to August, 2019. All patients were measured autoantibodies glutamic acid decarboxylase (anti-GAD). GAD antibody- positive was determined when autoantibodies to GAD concentration was higher than 5 IU/mL. Clinical data (age, sex, weight, hight) were obtained. Data were analysed by SPSS version 16.0. Results: In non overweight/obese diabetic patients with GAD antibody- positive, the average age was 60.27 ± 16.57 year, lower than in GAD antibodynegative patients group (66.86 ±14.32 year), p<0.05. In diabetic patient group with GADantibody positive , women accounted for 40.91% and men accounted for 59.09%. The percentage of GAD-antibody positive in patients aged 35 years and older were distributed as follows: aged 40 and younger: 16.67%; ages 40 to 59: 11.11%; ages 60 to 74: 7.44%; and aged 75 and older: 4.4%; Conclusion: In non overweight/obese diabetic patients, GAD-antibody positive condition is descending with age Key words: autoantibodies glutamic acid decarboxylase (anti-GAD), diabetic patient, non- overweight/ obese, age at the time of diabetes diagnosis 38 TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá một số đặc điểm lâm sàng và tình trạng kháng thể kháng GAD ở bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân, béo phì. Phương pháp và đối tượng nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 284 bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân, béo phì tại BVTW Huế tháng 08/2017 đến tháng 8/2019. Tất cả bệnh nhân được tiến hành định lượng kháng thể kháng GAD. Khi nồng độ kháng thể kháng Glutamic Acid Decarbovylase (GAD) ≥ 5IU/mL được xem là dương tính. Nhóm bệnh nhân nghiên cứu được tiến hành lấy các thông số về tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao. Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0. Kết quả: Tuổi trung bình ở nhóm có kháng thể kháng GAD dương tính thấp hơn nhóm âm tính: 60,27±16,57 (tuổi) so với 66,86±14,32 (tuổi), p<0,05. Ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ có kháng thể kháng GAD dương tính: nữ giới chiếm 40,91%; nam giới chiếm 59,09%. Trong nhóm <40 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng GAD dương tính là cao nhất (16,67%), tiếp theo là nhóm 40- 59 tuổi (11,11%); 60- 74 tuổi (7,44%) và ≥ 75 tuổi (4,4%). Kết luận: Bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân, béo phì có tình trạng kháng thể kháng GAD dương tính giảm dần theo tuổi. Từ khóa: Kháng thể kháng Glutamic Acid Decarbovylase (GAD), đái tháo đường, không thừa cân- béo phì. “Đây là kết quả của đề tài KHCN cấp tỉnh được ngân sách nhà nước tỉnh Thừa Thiên Huế đầu tư”. Chúng tôi xin trân trọng cảm ơn sự hỗ trợ này! Chịu trách nhiệm chính: Trần Thừa Nguyên Ngày nhận bài: 10/11/2019 Ngày phản biện khoa học: 20/12/2019 Ngày duyệt bài: 31/12/2019 Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiều dữ liệu nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân ĐTĐ ở châu Á, châu Phi và Ấn Độ khác với phương Tây: nhiều bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại các vùng nhiệt đới là không béo phì. Tại Ấn Độ 80% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là không béo, mặc khác ở phương Tây 60- 80% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là béo phì[2]. Nhiều bệnh nhân đái tháo đường týp 2 lúc đầu đáp ứng tốt với điều trị thuốc viên như nhóm Sulfonylureas, Metformin…, phối hợp với chế độ ăn kiêng, tập thể dục nhưng về sau dần dần chuyển sang phụ thuộc insulin một phần cho đến hoàn toàn. Theo UKPDS, nghiên cứu đái tháo đường týp 2 sau 6 năm theo dõi điều trị có 30% bệnh nhân dùng Sulfonylureas và 22% bệnh nhân dùng Metformin chuyển sang cần insulin liên quan sự suy nhanh chóng chức năng tế bào β tuyến tụy do giảm khối lượng tế bào β, nhiễm độc glucose, nhiễm độc lipid, lắng đọng amyloid trong tuyến tụy hay có cơ chế bệnh sinh qua trung gian miễn dịch với sự hiện diện của kháng thể kháng đảo tụy (ICA) và kháng thể kháng GAD (Glutamic acid decarboxylase) [3], [4]. Kháng thể kháng glutamic acid decarboxylase (GAD) là chỉ điểm phá hủy tế bào beta qua cơ chế miễn dịch trong trong cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 1, là dự báo mạnh mẽ cho đái tháo đường týp 1. Kháng thể kháng GAD hoàn toàn tồn tại sau 10-15 năm bị bệnh đái tháo đường tự miễn. Tuy nhiên một tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường týp 2 lại xuất hiện kháng thể kháng GAD và nhiều bệnh nhân đái tháo đường týp 2 lại không thể điều trị bằng thuốc hạ đường huyết Số 37 - Năm 2019 uống mà phải chuyển sang dùng insulin [11]. Mục tiêu: Đánh giá một số đặc điểm lâm sàng và tình trạng kháng thể kháng GAD ở bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân, béo phì. 2. PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: Những bệnh nhân đái tháo đường tuổi trên 35, không thừa cân béo phì (BMI < 23 vào thời điểm được chọn vào nghiên cứu) tại khoa Nội Tổng hợp - Lão khoa và khoa Nội Nội tiết - Thần kinh Hô hấp, Bệnh viện Trung ương Huế, từ tháng 08/2017 đến tháng 08/2019. Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân đủ các điều kiện sau: - Đái tháo đường được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Hội Nội tiết và Đái tháo đường Việt Nam (2016) [5]. - BMI < 23 (thể trọng không thừa cân, béo phì) - Tuổi phát hiện bệnh ≥ 35 tuổi. Tiêu chuẩn loại trừ: Không đưa vào nghiên cứu những bệnh nhân ĐTĐ có kèm theo: - Tuổi khởi phát bệnh < 35 tuổi. - BMI ≥ 23. - Có tiền sử bị ĐTĐ thai kỳ 2.2. Phương pháp nghiên cứu: Đây là phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang, với cách chọn mẫu thuận tiện. - Tất cả bệnh nhân đều được tiến hành lấy các thông số về tuổi, giới tính, cân nặng, chiều cao, tuổi phát hiện bệnh. - Định lượng kháng thể kháng GAD bằng máy phân tích ELISA tại khoa Sinh Hóa, Bệnh viện Trung ương Huế. Bảng 2.1. Giá trị tham khảo kháng thể kháng GAD*: Giá trị kháng thể kháng GAD ( IU/mL ) Kết quả <5,0 Âm tính ≥5,0 Dương tính * Mỗi phòng thí nghiệm nên thiết lập một giá trị tham khảo riêng. - Tính chỉ số BMI: Cân năng (kg) BMI = (Chiều cao)2 (m2) 39 Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 37 - Năm 2019 Bảng 2.2. Phân loại BMI theo chỉ số cơ thể (BMI) của WHO 2000, áp dụng cho Châu Á [5] Xếp loại BMI Gầy < 18,5 Bình thường 18,5- 22,9 Thừa cân 23- 24,9 Béo phì độ 1 25-29,9 Béo phì độ 2 ≥ 30 - Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0 và Medcalc. 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bảng 3.1. Mối liên quan giữa tình trạng kháng thể kháng GAD ở bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân béo phì với giới tính Tiêu chí Giới tính Nữ (n=158) Nam (n=126) n % n % Tình trạng kháng thể kháng GAD Âm tính Dương tính (n=262) (n=22) 149 9 56,87 40,91 113 3 43,13 59,09 p <0,05 Nhận xét: Ở nhóm bệnh nhân kháng thể kháng GAD dương tính, tỷ lệ bệnh nhân nam giới cao hơn so với ở nữ giới (59,09% so với 40,91%). Phân bố tình trạng kháng thể kháng GAD theo giới tính khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Bảng 3.2. Mối liên quan giữa tình trạng kháng thể kháng GAD ở bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân béo phì với nhóm tuổi Tiêu chí <40 tuổi (n=18) Nhóm tuổi 40- 59 tuổi (n=54) 60- 74 tuổi (n=121) ≥ 75 tuổi (n=91) n % n % n % n % Tình trạng kháng thể kháng GAD Dương tính Âm tính (n=22) (n=262) 15 3 83,33 16,67 48 6 88,89 11,11 112 9 92,56 7,44 87 4 95,6 4,4 p >0,05 Nhận xét: Trong nhóm <40 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng GAD dương tính là cao nhất (16,67%), tiếp theo là nhóm 40- 59 tuổi; 60- 74 tuổi. Phân bố tình trạng kháng thể kháng GAD theo nhóm tuổi khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). 40 Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 37 - Năm 2019 Bảng 3.3. So sánh về tuổi giữa hai nhóm bệnh nhân ĐTĐ có kháng thể kháng GAD dương tính và âm tính Tình trạng kháng thể kháng GAD Tiêu chí p Dương tính Âm tính (n=22) (n=262) Tuổi (năm) 66,86±14,32 60,27±16,57 <0,05 Nhận xét: Tuổi trung bình ở nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng GAD dương tính cao hơn so với nhóm âm tính: 66,86±14,32 (tuổi) so với 60,27±16,57 (tuổi), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05). 4. BÀN LUẬN 4.1. Đánh giá đặc điểm về giới tính với tình trạng kháng thể kháng GAD ở bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân béo phì Theo kết quả Bảng 3.1, ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ có kháng thể kháng GAD dương tính của chúng tôi thì nữ giới chiếm tỷ lệ 40,91%. Trong khi đó, nhóm kháng thể kháng GAD âm tính thì nữ giới chiếm 56,87%. Kết quả này có sự khác biệt với nghiên cứu của một số tác giả ở Việt Nam và trên thế giới: - Theo Nguyễn Thị Thu Mai [9]: có sự khác biệt giới tính rõ rệt trong hai nhóm có kháng thể kháng GAD dương tính và âm tính. Nhóm có kháng thể kháng GAD dương tính thì nữ chiếm tỷ lệ cao 83,33%. Trong khi đó nhóm có kháng thể kháng GAD âm tính thì tỷ lệ nam/ nữ gần ngang nhau, nữ chiếm 51,6 %. - Nghiên cứu của Nguyễn Tuấn Anh [1]: Nhóm có kháng thể kháng GAD dương tính thì nam giới chiếm tỷ lệ 52,38%, nữ- 47,62%; Nhóm có kháng thể kháng GAD âm tính, các tỷ lệ này lần lượt là 45,45% đối với nam và 54,55% đối với nữ. - Nghiên cứu của Trần Quang Khánh [7]: Nhóm có kháng thể kháng GAD dương tính thì nam giới chiếm tỷ lệ 40%, nữ- 60%; Nhóm có kháng thể kháng GAD âm tính, các tỷ lệ này lần lượt là 32,6% đối với nam và 67,4% đối với nữ. - Nghiên cứu của Römkens và cộng sự, nghiên cứu trên 224 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ở bệnh viện Jeroen Bosch - Hà Lan. Trong 26 bệnh nhân có kháng thể kháng GAD dương tính thì tỷ lệ nam chiếm tới 73% và nữ chiếm 27%. Như vậy, tuy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là tương đương giữa nam và nữ nhưng người nam lại dễ xuất hiện các kháng thể tự miễn như kháng thể kháng GAD-65 hơn so với người nữ. Điều này có thể do cơ địa của nam và nữ khác nhau cũng như lối sống, thói quen sinh hoạt của nam khác so với nữ, nam có những yếu tố làm dễ sinh tự kháng thể miễn dịch của bệnh ĐTĐ. Do đó bệnh nhân nam mắc ĐTĐ sẽ có nguy cơ tiến triển thành phụ thuộc insulin cao hơn so với bệnh nhân nữ[10]. Tuy nhiên phần lớn các nghiên cứu khác ở châu Á và các nơi khác thì không có sự khác biệt giới tính [8]. Theo các tác giả này tỷ lệ nam nữ trong hai nhóm có kháng thể kháng GAD dương tính và âm tính khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Lý do có thể do mẫu nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ nữ nhiều hơn nam. Tỷ lệ nữ/nam trong mẫu của chúng tôi là 1/1,3. Như vậy, do số lượng cỡ mẫu bị hạn chế dẫn đến kết quả chưa có mối liên quan giữa nồng độ kháng thể kháng GAD-65 với giới tính nhưng dựa vào thống kê mô tả, chúng ta đã có thể thấy có sự chênh lệch giới tính với tỷ lệ xuất hiện kháng thể kháng GAD 4.2. Đánh giá đặc điểm về tuổi với tình trạng kháng thể kháng GAD ở bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân béo phì Theo kết quả bảng 3.3, tuổi trung bình trong nhóm bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân, béo phì có kháng thể kháng GAD dương tính của chúng tôi là 60,27 ± 16,57, trong khi ở nhóm kháng thể kháng GAD âm tính là 66,86 ± 14,32. So sánh với một số tác giả, tuổi trung bình ở nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng GAD dương tính của chúng tôi tương đương với tác 41 Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” giả Nguyễn Thị Thu Mai [9] là 59,57 ± 13,45; nhưng cao hơn kết quả của Britten AC và cộng sự [2] là 55 (46- 73); của Kim C.S và cộng sự [8] là 42,1 ± 9,5; của Trần Quang Khánh [7] là 55,8 ± 12,9. Ngược lại, tuổi trung bình ở nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng GAD âm tính của chúng tôi cao hơn các tác giả Nguyễn Thị Thu Mai [9] là 55,34 ± 13,66; của Britten AC và cộng sự [2] là 55 (31- 89); của Kim C.S và cộng sự [8] là 47,7 ± 9,6; của Trần Quang Khánh [7] 55,4 ± 11,4. Kết quả trên cho thấy tuổi trung bình của những bệnh nhân ĐTĐ có kháng thể kháng GAD dương tính là tương đối cao. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Tuấn Anh [1] ghi nhận được: cả 2 trường hợp dưới 45 tuổi dương tính với kháng thể kháng GAD-65 (chiếm 100%), tiếp theo là độ tuổi trên 60 (56,52%) và cuối cùng là độ tuổi từ 45- 60 (33,33%). Kết quả nghiên cứu cũng chỉ ra rằng có mối liên quan giữa kháng thể kháng GAD-65 dương tính với các độ tuổi (p<0,05). Trong nghiên cứu của chúng tôi (bảng 3.2), tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng GAD dương tính cao nhất là nhóm < 40 tuổi (16,67%), cũng tương tự nhận xét của tác giả Nguyễn Tuấn Anh [1], tuy nhiên giá trị tỷ lệ ở các nhóm tuổi thì thấp hơn nhiều. Bên cạnh đó, chúng tôi ghi nhận 13 bệnh nhân cao tuổi dương tính với kháng thể kháng GAD (13/22= 59,09%), đây chính là những bệnh nhân ĐTĐ thể LADA. Vì là một nghiên cứu mô tả cắt ngang có theo dõi trong thời gian ngắn nên chúng tôi cũng không thể biết được chính xác là sau bao nhiêu năm kể từ khi mắc bệnh ĐTĐ bệnh nhân đã xuất hiện kháng thể tự miễn GAD trong máu. Theo nghiên cứu của nhiều tác giả bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có sự hiện diện của kháng thể tự miễn thì trong vòng 5-7 năm sau sẽ chuyển sang thể ĐTĐ tự miễn, phụ thuộc insulin. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với kết quả nghiên cứu của tác giả Kawasaki (2014) trên một nhóm 41 bệnh nhân khởi phát ĐTĐ dưới 45 tuổi tại Bệnh viện Harbor, Nagasaki, Nhật Bản cho thấy có tỷ lệ kháng thể kháng GAD dương tính là 83%. Cũng trong nghiên cứu này, 61 bệnh 42 Số 37 - Năm 2019 nhân lớn tuổi khởi phát bệnh ĐTĐ týp 1 có 80% bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng GAD[6]. Như vậy, không chỉ những bệnh nhân ĐTĐ nhỏ tuổi mới có nguy cơ cao phụ thuộc insulin mà chính là sự hiện diện của các tự kháng thể miễn dịch trong máu bệnh nhân ĐTĐ cũng là một yếu tố nguy cơ đáng kể. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm đối tượng nghiên cứu có độ tuổi trung bình là 66,35 ± 14,58. Mặc dù số lượng bệnh nhân có độ tuổi dưới 45 rất thấp song cũng đã phản ánh được nguy cơ cao mắc bệnh ĐTĐ tự miễn ở người trẻ. 5. KẾT LUẬN Tiến hành nghiên cứu trên 284 bệnh nhân ĐTĐ không thừa cân, béo phì, chúng tôi có một số nhận xét: - Tuổi trung bình ở nhóm có kháng thể kháng GAD dương tính thấp hơn nhóm âm tính: 60,27±16,57 (tuổi) so với 66,86±14,32 (tuổi), p<0,05. - Ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ có kháng thể kháng GAD dương tính: nữ giới chiếm 40,91%; nam giới chiếm 59,09%. Trong nhóm <40 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng GAD dương tính là cao nhất (16,67%), tiếp theo là nhóm 40- 59 tuổi (11,11%); 6074 tuổi (7,44%) và ≥ 75 tuổi (4,4%). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Nguyễn Tuấn Anh (2015), Nghiên cứu nồng độ tự kháng thể kháng Glutamic Acid Decarboxylase (GAD-65) và kháng insulin (IAA) trên bệnh nhân đái tháo đường thể trạng gầy, Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Dược Huế. 2. Britten AC, Jones K, Törn C, Hillman M, Ekholm B, Kumar S, Barnett AH, Kelly MA (2007), "Latent autoimmune diabetes in adults in a South Asian population of the UK", Diabetes Care, 30(12), pp. 3088-90. 3. Davis T.M.E., Zimmet P., et al. (2000), “Islet autoantibodies in clinically diagnosed type 2 diabetes: prevalence and relationship with metabolic control Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” 4. 5. 6. 7. 8. (UKPDS 70)”, Diabetologia, 48(4), pp.695- 702. Fourlanos S., C. Perry, M.S. Stein, J. Stankovich, L.C. Harrison, P.G. Colman (2006), “Clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults", Diabetes Care, 29, pp.970–975. Hội Nội tiết & Đái tháo đường Việt Nam (2016), Khuyến cáo về bệnh nội tiết và chuyển hóa, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. Kawasaki Eiji (2014), “Type 1 Diabetes and Autoimmunity”, Clin Pediatr Endocrinol, 23(4), pp. 99-105. Trần Quang Khánh (2010), Tỷ lệ kháng thể kháng Glutamic Acid Decarboxylase và kháng tiểu đảo tụy trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh Kim C.S., et al (2006), "Clinical and biochemical characteristics of nonobese type 2 diabetic patients with glutamic Số 37 - Năm 2019 acid decarboxylase antibody in Korea", Metabolism Clinical and Experimental, 55, pp.1107– 1112], 9. Nguyễn Thị Thu Mai (2010), Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, kháng thể kháng GAD và điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường có BMI < 23, Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Dược Huế. 10. Römkens TE, Kusters GC, Netea MG, Netten PM (2006), “Prevalence and clinical characteristics of insulin-treated, anti-GAD-positive, type 2 diabetic subjects in an outpatient clinical department of a Dutch teaching hospital”, Neth J Med, 64(4), pp.114-8 11. Turner C., Stratton I., et al. (1997), “Autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 25)”, Lancet, 350(9087), pp. 1288- 1293. 43