Đ i học L c Hồng Khoa Dược Thuốc kháng sinh phần 2 Nguyễn Thị Thanh Bình Kháng sinh họ cyclin  Cấu trúc R1 R2 R3 R4 N OH Octahydronaphtacen  Phân loại Thế hệ Tính chất I Tác động ngắn đến trung bình II Tác động kéo dài, hấp thu gần hoàn toàn qua ruột R5 OH OH O Thiên nhiên (Streptomyces) OH O O Bán tổng hợp Clotetracyclin, tetracyclin, Rolitetracyclin oxytetracyclin, demeclocyclin Doxycyclin, minocyclin, methacyclin Anthracyclin: - Tác dụng ch yếu kháng TB, dùng điều trị ung thư - Doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, valrubicin, … 2 Kháng sinh họ cyclin  Tính chất R1 ● Lý tính R2 R3 R4 N OH - Màu vàng nh t đến vàng sậm, vị đắng R5 - D ng base ít tan trong nước - Quang học: t triền, giá trị khá cao OH OH O OH O O - Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm ● Hóa tính - N(CH3)2: base; - Phenol, enol: acid nhẹ - Ph n ng alkaloid với acid picric, iodomercuric, iodoiodid,… - Tan trong kiềm, t o màu với Fe3+ - Kết hợp với ion hóa trị 2, 3 (Fe2+, Fe3+, Cu2+, Co2+, Zn2+,…) t o ph c chelat không tan, kém hấp thu qua ruột - Kém bền với nóng, ẩm, ánh sáng -> dẫn chất độc thận 3 Kháng sinh họ cyclin  Dược động học ● D ng muối (HCl) hấp thu nhanh qua hệ tiêu hóa ● Tăng hấp thu: pH acid, gốc phosphat ● Gi m hấp thu: pH kiềm; ion kim ho i hóa trị II, III; th c ăn (trừ minocyclin, doxycyclin) ● Tích lũy trong võng m c nội mô, lách, t y xương, ngà răng, men răng, qua nhau thai, sữa mẹ, kém vào dịch não t y ● Đào th i ch yếu qua nước tiểu, ruột; minocyclin ch yếu th i qua mật 4 Kháng sinh họ cyclin  Phổ kháng khuẩn ● Phổ rộng: Gram dương, Gram âm, mầm nội bào (Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium), Candida (yếu), amip ruột (gián tiếp) ● Tác dụng trên Gram dương m nh hơn nhưng nhanh bị đề kháng -> ít dùng ● Hiệu lực: minocyclin>doxycyclin>tetracyclin>oxytetracyclin  Cơ chế tác dụng ● Kháng sinh kìm khuẩn; minocyclin: diệt khuẩn ● c chế tổng hợp protein: Bám vào tiểu thể 30S ribosom, ngăn c n tRNA kết hợp với mRNA -> Các acid amin không được phóng thích t i ribosom 5 Kháng sinh họ cyclin  Liên quan cấu trúc – tác dụng ● Thuận lợi: - Tính thân dầu R1 7 8 C OH 4 B 12a 9 11 N 5 6 D 10 - Vòng A/B: cis, C12a: nhóm OH R4 R2 R3 12 O A OH 2 R5 1 OH OH 3 O O - C4: cấu hình S - C2: carboxamid / carboxamid thế (tăng dược động học) ● Bất lợi: - C2: nitril, carboxymethyl - Alkyl cồng kềnh - Ph c với cation đa hóa trị ● Không cần thiết: C6: CH3, OH 6 Kháng sinh họ cyclin  Chỉ định ● Viêm cổ tử cung, tiết niệu, trực tràng, sinh dục, hột xoài, mắt hột ● Bệnh than, giang mai, lậu, nhiễm trùng hô hấp do H. influenza thay PCN ● Nhiễm Brucella, dịch h ch (+aminosid) ● Nhiễm protozoa (Entamoeba histolytica, P. falciparum) ● Mụn tr ng cá  Tương tác ● Sữa, sắt, thuốc d dày antacid làm gi m hấp thu (trừ doxycyclin, minocyclin) ● Phenyltoin, barbiturat gi m tác dụng do làm tăng c m ng men gan 7 Kháng sinh họ cyclin  Tác dụng phụ ● Quá mẫn (hiếm): sốt, ban đỏ ● Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu ch y, rối lo n t p khuẩn ruột, viêm ruột gi m c ● IV: Viêm tĩnh m ch huyết khối, IM: đau nơi tiêm ● Gan: độc gan ở liều cao ● Xương, răng: t o ph c cyclin-Cacium-orthophosphat, gây đổi màu răng, hư men răng, trẻ chậm phát triển xương ● Thận: rối lo n ch c năng, suy thận do cyclin kém phẩn chất ● Da: tăng nh y c m ánh sáng, tổn thương da nặng ● Tiền đình: chóng mặt, mất điều hòa, buồn nôn, nôn 8 Kháng sinh họ cyclin  Tetracyclin ● Phân h y bởi ánh sáng, chuyển từ vàng nh t sang vàng sậm ● Ho t tính bị nh hưởng ở pH<2, phân h y nhanh trong dd OH kiềm ● Thêm công dụng trị viêm loét d dày do H. Pylori, nhiễm toxoplasma 9 Kháng sinh họ cyclin  Clotetracyclin Cl ● D ng dùng: muối HCl ● Chỉ định tương tự tetracyclin ● Nhiều tai biến hơn, hấp thu kém thời gian bán th i ngắn (5h), nồng độ trong huyết thanh thấp hơn 10 Kháng sinh họ cyclin  Oxytetracyclin NH2 ● Ho t tính bị nh hưởng ở pH<2, phân h y nhanh trong dd OH kiềm ● Chỉ định tương tự tetracyclin 11 Kháng sinh họ cyclin  Demeclocyclin Cl H ● D ng dùng: muối HCl ● Bền hơn môi trường acid, base, dịch cơ thể ● Thời gian bán th i dài hơn (12h) ● Ho t lực m nh hơn 12 Kháng sinh họ cyclin  Doxycyclin NH2 ● Bền hơn môi trường acid, base, dịch cơ thể ● Hấp thu nhanh và gần như trọ vẹn (90%), ít bị nh hưởng bởi th c ăn và sữa, thời gian bán th i dài hơn (12h) ● Ho t tính m nh hơn tetracyclin 2 lần ● Chỉ định tương tự các cyclin khác, ngoài ra: - Trị tiêu ch y cho người đi du lịch - Cyclin tốt nhất trị VK yếm khí, phòng bệnh do Leptospirosis - Trị Treponema palladium, N. gonorrhea thay PCN 13 Kháng sinh họ cyclin  Minocyclin NH2 ● D ng dùng: muối HCl. Bền vững trong môi trường acid, base ● Hấp thu tốt bằng đường uống, nồng độ huyết tương rất cao, ít bị nh hưởng bởi th c ăn, sữa, antacid, sắt ● Th i trừ qua thận (10% không biến đổi), thời gian bán th i dài (11-17h), dài hơn ở người suy thận ● Ho t tính m nh hơn tetracyclin 2-4 lần, đặc biệt hiệu qu trên Streptococcus viridans, Mycobacterium marium ● Bị đề kháng ở m c độ thấp ● Da nh y c m với ánh sáng và rối lo n tiêu hóa ít hơn các cyclin khác 14 Kháng sinh họ cyclin  Rolitetracyclin ● D ng dùng: Base, muối nitrat ● Tiền chất c a tetracyclin ● Rất dễ tan trong nước, t o dd trung tính, ít kích ng nơi tiêm ● Th i trừ ch yếu qua thận, không nh hưởng đến hệ VSV ruột ● Thời gian bán th i 4-6h ● Chỉ định: lậu cầu cấp không biến ch ng, viên niệu đ o biến ch ng không do lậu cầu, giang mai, não mô cầu, Mycobacterium marium 15 Kháng sinh họ lincosamid  Cấu trúc ● Amid: acid hygric + amin ose ch a lưu huỳnh ● Lincomycin: (7R) -CHOHCH3 7 1’ 4 6 4’ 5 1 3 2 ● Clindamycin: (7S) –CHClCH3 ● Clindamycin phosphat: -O-PO3H2 ● Clindamycin palmitat: -OCO(CH2)14CH3 ● Cấu trúc quan trọng: - 6R-alkylprolinamid - 1- và 2-thioglycolic - 4-OH axial - 4’-alkyl - 1’-alkyl 16 Kháng sinh họ lincosamid  Dược động học ● Lincomycin: Hấp thu một phần ở ống tiêu hóa, bị nh hưởng bởi th c ăn ● Clindamycin HCl hấp thu ở ruột tốt và nhanh hơn nhiều, không bị nh hưởng bởi th c ăn ● Phân phối tốt vào các mô, nhất là mô xương, không vào dịch não t y ● Th i trừ ch yếu qua mật, một phần qua thận ● Clindamycin chuyển hóa thành N-demethyl (norclindamycin) ho t tính tốt hơn, thành sulfocid ho t tính kém hơn 17 Kháng sinh họ lincosamid  Cơ chế tác động ● Giống macrolid, trên tiểu thể 50S ribosom ● Làm peptidyl-tRNA phân ly sớm khỏi ribosom ● c chế giai đo n đầu tổng hợp protein ● Kháng sinh kìm khuẩn ● Không tác dụng trên sự tổng hợp protein người 18 Kháng sinh họ lincosamid  Phổ kháng khuẩn ● Ho t tính trên: - Bacteroides fragilis, và một số VK yếm khí khác - Trực khuẩn Gram âm (+aminosid) - Staphylocuccus, Streptococcus - KST sốt rét ● Không tác động trên: C. difficile, Neisseria, H. influenzae, S. faecalis  Chỉ định ● Nhiễm trùng yếm khí ruột, sinh dục; trực khuẩn Gram âm ● Nhiễm trùng da, xương bởi cầu khuẩn Gram dương thay β-lactam ● Sốt rét đề kháng cloroquin, chỉ dùng trong d ng cấp khi + quinin 19 Kháng sinh họ lincosamid  Tác dụng phụ ● Dung n p khá tốt. Rối lo n tiêu hóa nhẹ, dị ng ● Viêm ruột gi m c do C. difficile (0,01-10%)  Chống chỉ định ● Qua mẫn với lincosamid, tiêu ch y, trẻ dưới 1 tháng tuổi ● Dự phòng phẫu thuật ruột, trực tràng  Thận trọng ● Bệnh tiêu hóa, tiền sử viêm đ i tràng, suy gan, suy thận nặng ● Phụ nữ có thai, cho con bú ● Ngưng thuốc khi bị tiêu ch y, viêm kết tràng gi m c 20 Kháng sinh họ phenicol  Cấu trúc ● Cloramphenicol - Nhân benzen p-nitro - Amino-2-propandiol-1,3 - Dicloracetyl ● Thiamphenicol: - SO2CH3 - Nhân benzen p-methyl sulfonyl - Amino-2-propandiol-1,3 - Dicloracetyl ● Quan trọng: sự toàn vẹn cấu trúc, đồng phân D(-) threo ● Thuận lợi: p-nhóm thế âm điện (CN, Br, Cl, F, SO2CH3,…): ho t tính gần như tỷ lệ với điện tích âm ● Bất lợi: ester hóa nhóm OH, thế H trên chuỗi Amino-2-propandiol-1,3 21 Kháng sinh họ phenicol  Cơ chế tác động ● c chế sinh tổng hợp protein ở VK ● Gắn vào tiểu thể 50S ribosom, ngăn tRNA gi i mã ● Kháng sinh kìm khuẩn 22 Kháng sinh họ phenicol  Phổ kháng khuẩn ● Phổ rộng, bị đề kháng rất nhanh ● Gram dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium ● Gram âm: N. gonorhoea, N. meningitidis, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Campylobacter ● VK kỵ khí: Clostridium, Bacteroides ● Đề kháng qua trung gian plasmid: tiết acetyl transferase. Kháng sinh bị acetyl hóa, không kết hợp được với ribosom ● Đề kháng chéo giữa cloramphenicol và thiamphenicol 23 Kháng sinh họ phenicol  Cloramphenicol ● Nguồn gốc: - Tự nhiên (Streptomyces venezuelae) - Hiện nay tổng hợp hóa học hoàn toàn ● D ng dùng: - Alcohol I - Ester: palmitat, stearat không đắng dùng cho trẻ em; succinate Na, glicinat tan được dùng tiêm 24 Kháng sinh họ phenicol  Cloramphenicol ● Độc tính, tai biến: - Tiêu hóa: rối lo n tiêu hóa, buồn nôn, nôn, tiêu ch y, diệt t p khuẩn ruột, nhiễm nấm niêm m c miệng và âm đ o - Máu: + Rối lo n t y xương (dùng lâu ngày, liều cao), dẫn đến thiếu máu, gi m tế bào lưới. Có thể phục hồi nếu ngưng thuốc + Thiếu máu không tái t o: chỉ cá biệt ở bệnh nhân đặc ng do di truyền (1/30000). Không liên quan đến liều lượng, thời gian sử dụng 25 Kháng sinh họ phenicol  Cloramphenicol ● Độc tính, tai biến: - Hội ch ng xám: ở trẻ sơ sinh do ch c năng chuyển hóa, gan thận chưa hoàn chỉnh -> chuyển hóa ít, th i trừ chậm, gây tích lũy thuốc. Nôn mửa, thân nhiệt h , xám da, choáng, trụy tim m ch - Tai biến lo i Herxheimer: ở bệnh nhân thương hàn, brucella, ho gà dùng liều tấn công m nh làm Vk chết quá nhiều, phóng thích hàng lo t nội độc tố -> Viêm phúc m c, xuất huyết ruột, h thân nhiệt đột ngột, suy tim m ch trầm trọng 26 Kháng sinh họ phenicol  Cloramphenicol ● Chỉ định: - Chỉ nên dùng khi hết s c cần thiết; nhiễm trùng nặng bởi Vk nh y c m mà các kháng sinh an toàn hơn không hiệu qu - Thương hàn, phó thương hàn, nhiễm Haemophillus não - Nhiễm trùng kỵ khí, đặc biệt do Bacteroides - Viêm kết m c cấp, nhiễm trùng tuyến lệ, viêm mí mắt do Vk ● Chú ý: - Không dùng kéo dài quá 3 tuần kể c d ng t i chỗ - Làm huyết đồ hồng cầu lưới ít nhất mỗi 1 tuần trong thời gian trị liệu và 1 tuần sau khi ngưng 27 Kháng sinh họ phenicol  Thiamphenicol ● Ho t tính yếu hơn, dễ tan trong nước hơn, khó thấm qua màng VK hơn cloramphenicol ● Th i trừ qua mật và niệu dưới d ng còn ho t tính ● Độc tính: Không có nhóm nitro, ít độc hơn cloramphenicol - Thiếu máu 3 dòng hồng cầu, b ch cầu, tiểu cầu. - Thuận nghịch, phục hồi khi ngưng điều trị 28 Kháng sinh họ phenicol  Thiamphenicol ● Chỉ định: - Nhiễm trùng tiêu hóa do Salmonella, nhiễm trùng hô hấp do những mầm đề kháng với kháng sinh khác - Nhiễm trùng gan mật như viêm túi mật cấp, tiết niệu do lậu cầu và những mầm đề kháng với kháng sinh khác 29 Kháng sinh phosphonic: fosfomycin  Cấu trúc (R) (S) ● Rất phân cực, phân tử lượng thấp ● Cấu trúc epoxy rất ho t động ● 1 liên kết C-P ● 2 C*: C1 (R), C2 (S) ● D ng dùng: muối dinatri (IV), monotrometamol (uống)  Nguồn gốc ● Tự nhiên từ Streptomyces fradax ● Ngày nay tổng hợp hóa học toàn phần 30 Kháng sinh phosphonic: fosfomycin  Cơ chế ● Kháng sinh diệt khuẩn ● c chế giai đo n đầu c a sinh tổng hợp peptidoglycan thành TB VK  Phổ kháng khuẩn ● Phổ khá rộng, kh năng khuếch tán cao ● Tụ cầu, phế cầu, màng não cầu, Haemophilus, E. coli, Klebsiella, Salmonella, enterobacter, serratia, proteus mirabilis,… ● Không có họ hàng với các kháng sinh khác nên không bị đề kháng chéo ● Có thể kết hợp với nhiều kháng sinh khác 31 Kháng sinh phosphonic: fosfomycin  Fosfomycin dinatri ● Đường dùng: IV ● Tác dụng, chỉ định: - Dùng đơn trị bị đề kháng chọn lọc rất sớm => Bắt buộc phối hợp với kháng sinh khác: β-lactam, aminosid, glycopeptid - Chỉ định ch yếu trong nhiễm trùng bệnh viện nặng ● Tác dụng phụ - Dung n p tốt, rất ít độc - Cung cấp Na, có thể gây phù và làm trầm trọng trong trường hợp suy tim, suy thận 32 Kháng sinh phosphonic: fosfomycin  Fosfomycin tromethamol ● Đường dùng: uống ● Tiền chất c a fosfomycin ● Điều trị viêm bàng quang cấp không biến ch ng ở phụ nữ: liều duy nhất 3g ● Tác dụng phụ: rối lo n tiêu hóa: buồn nôn, tiêu ch y 33 Kháng sinh họ peptid  Cấu trúc, tính chất ● Nhiều acid amin (phần lớn có cấu d ng D) liên kết bằng cầu nối peptid ● Hầu hết có phần phụ là acid béo ● Tan tốt trong nước, khó bị chuyển hóa ● Kém bền trong dung dịch, với nhiệt, ánh sáng, pH  Tác dụng kháng khuẩn ● Kháng sinh diệt khuẩn m nh ● Cơ chế tác động khác nhau, phổ kháng khuẩn khác nhau ● VK khó phát triển thành ch ng đề kháng ● Độc tính cao trên người, chỉ dùng khi thực sự cần thiết 34 Kháng sinh họ peptid  Phân loại Theo vị trí tác dụng: ● Tác động lên thành TB: Bacitracin, vancomycin, teicoplanin,… - Tác dụng tốt trên Gram dương, không tác dụng trên Gram âm - Vancomycin, teicoplanin rất hữu hiệu trên Gram dương kháng methicillin nhất là S. aureus ● Tác động lên màng TB: Lipoprotein = peptid + lipid - Lipoprotein thẳng: amphomycin (thú y) - Lipoprotein vòng: polymycin, daptomycin 35 Kháng sinh họ peptid  Bacitracin ● Nguồn gốc: tự nhiên từ Bacillus licheniformis, B. subtilis ● Thành phần: Hỗn hợp bacitracin: A (40%), B1, B2, B3,…, ● Cấu trúc: Hexapeptid vòng, có 1 nhóm thiazolidin 36 Kháng sinh họ peptid  Bacitracin ● Cơ chế tác động: c chế tổng hợp peptidoglycan giai đo n sau (dephosphoryl hóa?), làm rối lo n tính thấm màng TB VK ● Phổ kháng khuẩn: Cầu khuẩn Gram dương, Treponema pallidum ● Dược động học: hấp thu kém qua da, ruột, màng phổi, bao ho t dịch. Thời gian bán h y ngắn (1,5h), th i trừ qua thận, 30% còn ho t tính ● Độc tính: cao trên thận và thần kinh ● Chỉ định: Dùng t i chỗ (nhiễm trùng mắt, miệng, tai mũi họng) 37 Kháng sinh họ peptid  Vancomycin ● Nguồn gốc: tự nhiên từ Nocardia orientalis ● Cấu trúc: Glycopeptid 3 vòng = heptapeptid + disaccharid (glucose + vancosamin) ● Ho t tính ch yếu ở phần peptid, đường vancosamin can thiệp vào việc gắn với chất nền ● D ng dùng: muối HCl truyền tĩnh m ch, uống 38 Kháng sinh họ peptid  Vancomycin ● Cơ chế tác dụng: c chế tổng hợp thành TB VK Gram dương giai đo n nhân đôi, tăng tính thấm màng TB, c chế tổng hợp RNA ● Phổ kháng khuẩn: Gram dương - Tụ cầu: S. aureus, S. coagulase negative - Liên cầu: S. pyrogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. bovis - Cầu khuẩn ruột: Enterococcus faecalis, E. faecium - Corynebacterie gây bệnh: C. diphtheriae - Clostridium: C. difficile, C. perfringens - VK kỵ khí Gram dương: Peptococcus, Peptostreptococcus 39 Kháng sinh họ peptid  Vancomycin ● Dược động học: - Không hấp thu đường uống, IV kích ng, IM ho i tử - Phân phối tốt vào: ho t dịch, dịch màng phổi, màng trong tim, cổ trướng; qua dịch màng não tùy m c độ viêm và tuổi; vào mô xương: kém khi không viêm, trung bình khi viêm ● Tác dụng phụ: không đứng kể. - Thường gặp: viêm tĩnh m ch (13%) - Tai: hiếm, ở BN suy thận hoặc đang dùng kháng sinh độc tai 40 Kháng sinh họ peptid  Vancomycin ● Chỉ định: - Nhiễm trùng tụ cầu nặng kháng methicillin hoặc BN dị ng β-lactam. Dùng đơn trị hoặc + aminosid và/hoặc rifampicin - Nhiễm trùng liên cầu BN dị ng β-lactam, gồm viêm màng trong tim - Gram dương đa kháng như Corynebacterium, Pneumococcus kháng PCN - Viêm ruột do C. difficile - Phòng viêm màng trong tim BN dị ng β-lactam, ngừa nhiễm trùng BN ung thư ● Tương tác: kết t a bất ho t khi tiêm truyền với barbituric, NaHCO3, nồng độ cao heparin, hydrocortisol succinat, cloramphenicol, methicillin 41 Kháng sinh họ peptid  Teicoplanin ● Nguồn gốc: Hỗn hợp, 5 phân tử chính, từ Actinoplanes teichomyceticus ● Cấu trúc: Lipoglycopeptid 4 vòng = heptapeptid + 3 monosaccharid (manose, acetyl-glucosamin, acyl-glucosamin) + Acid béo 9-11C Quan trọng: 2 nguyên tử Cl, nhóm diphenyl ether 42 Kháng sinh họ peptid  Teicoplanin ● Phổ kháng khuẩn: tương tự vancomycin - Diệt khuẩn với đa số Gram dương nhất là Staphylococcus - Kìm khuẩn với Enterococcus và Listeria ● Dược động học: Phân phối tốt hơn vào mô mềm, xương, thời gian bán h y dài hơn so với vancomycin. Có thể dùng IM ● Tác dụng phụ: Độc tính tai và thận thấp hơn vancomycin ● Chỉ định: - Nhiễm trùng m n tính xương, mô mềm - Nhiễm trùng do thẩm phân màng bụng - Dự phòng trước khi phẫu thuật tim hay chỉnh hình, ngừa viêm màng trong tim ở BN nguy cơ 43 Kháng sinh họ peptid  Polymycin ● Cấu trúc: - Lipopeptid = decapeptid (heptapeptid vòng + tripeptid, ch a 5-6 gamma diamino butyric - Dab) + acid béo 8-9C - D ng dùng: muối sulfat, proton hóa 5 L-Dab polymycin B Polymycin E2 (Colistin) 44 Kháng sinh họ peptid  Polymycin ● Phổ kháng khuẩn: các polymycin có cùng phổ, ho t tính khác nhau - Không tác động trên Gram dương - Tác động trên Enterobacterie: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Salmonella, Shigella, không ho t tính trên Proteus, Serratia marcescen - Ho t tính tốt trên P. aeruginosa, Acinetobacter, H. influenza, không ho t tính trên Neisseria, bị Bacteroides fragilis đề kháng - Polymycin B có ho t tính kháng khuẩn tốt nhất 45 Kháng sinh họ peptid  Polymycin ● Cơ chế tác dụng: - Kháng sinh diệt khuẩn - Kết hợp với phospholipid màng TB VK, làm rối lo n sự sắp xếp các lipoprotein màng -> thay đổi tính thấm c a màng, gây thất thoát các thành phần tế bào ● Dược động học - Không hấp thu qua ruột - Có thể xâm nhập vào các mô thận, tim, não, gan, cơ, không vào dịch não t y - Thời gian bán th i kho ng 6h, có thể thay đổi nhiều. Khi thời gian bán th i kéo dài, thuốc có thể bị tích lũy và gây độc 46 Kháng sinh họ peptid  Polymycin ● Chỉ định: Chỉ dùng khi các thuốc khác không hiệu qu - Viêm màng não do P. aeruginosa, H. influenza - Nhiễm trùng máu do P. aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae - Nhiễm trùng tiêt niệu nặng do Pseudomonas - Phòng trị nhiễm trùng mắt do P. aeruginosa, các nhiễm trùng t i chỗ (thường + neomycin, gramicidin, bacitracin) 47 Kháng sinh họ peptid  Polymycin ● Tác dụng phụ: - Thường gặp là viêm ống thận-mô kẽ: albumin, hồng cầu, b ch cầu niệu. Phục hồi nếu ngưng thuốc kịp thời - Tai biến thần kinh khi quá liều hoặc BN suy thận: tê đầu chi, tê quanh miệng, chóng mặt, buồn nôn, rối lo n tri giác, nhược cơ, mất ph n x gân xương, nặng có thể ngưng hô hấp 48 Kháng sinh họ peptid  Polymycin ● Polymycin B sulfat: - Hỗn hợp sulfat c a Polymycin B1, B2, B3, B1-I - Độc tính cao hơn colistin, ch yếu dùng t i chỗ: da, mắt, tai, bơm rửa màng phổi, ổ khớp nhiễm trùng ● Colistin sulfat: - Hỗn hợp sulfat c a polymycin E1, E2, E3, E1-I, E1-7MOA - Dùng IM, truyền tĩnh m ch, uống 49 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Cấu trúc O N R Quinolin Quinolon Acid nalidixic ● Thuốc đầu tiên: kháng khuẩn tổng hợp acid nalidixic, trị nhiễm khuẩn Gram âm tiết niệu, giới h n điều trị do sự đề kháng và nhiều tác dụng phụ. Hiện vẫn sử dụng ● Phân lo i: thế hệ I, thế hệ II, quinolon mới 50 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Thế hệ I COOH O O O O O COOH F COOH X X Y N R2 Y R X = N, CH; Y = CH Acid oxolinic, cinoxaxin, mibxacin N N R1 X = N, CH; Y = N, CH A. piromidic, a. pipemidic, a. resoxacin Flumequin ● Không ch a F (trừ flumequin) ● Hấp thu kém, chuyển hóa nhiều ở gan t o s n phẩm không tác dụng ● Phổ kháng khuẩn hẹp: VK đường ruột, tiết niệu E. coli, Proteus, Salmonella, Enterobacter, Gonorhea ● Nhanh bị đề kháng, hiện ít sử dụng 51 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Thế hệ II O F COOH N N N R3 R1 R4 R2 Perfloxacin, nofloxacin, amifloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, enoxacin ● Ch a F ● Phổ rộng, đặc biệt hiệu qu trên Gram âm hiếu khí, mở rộng phổ trên Gram dương ● Ít tác dụng phụ, không bị đề kháng nhanh như thế hệ I 52 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Quinolon mới Moxifloxacin Levofloxacin Trovafloxacin Gemifloxacin ● Biến đổi nhóm thế trên C7, tăng số nhóm F, thay đổi vòng trên C1 và C8 ● Gi m tác dụng phụ, mở rộng phổ, gi m đề kháng 53 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Tính chất O F COOH N N N R3 R1 R4 R2 ● D ng base khan/ngậm nước, muối (HCl, CH3COOH,…) ● D ng base cho kết t a với thuốc thử chung alkaloid ● Không bền với ánh sáng ● T o ph c chelat với ion hóa trị 2, 3: Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe3+,… ● Nhóm acid t o ester, nhóm C=O ph n ng màu với Na nitroprussiat 54 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Cơ chế tác động ● Liều điều trị: c chế DNA gyrase VK , enzyme điều khiển quá trình tách 2 chuỗi DNA trước khi sao chép ● Nồng độ gấp 100-1000 lần: c chế topoisomerase, ezyme có ch c năng tương tự ở người  Fluoroquinolon: Chỉ định ● Nhóm kháng sinh mới, nên dùng thận trọng ● Điều trị nhiễm trùng hiếu khí Gram âm: tiết niệu, sinh dục, tiêu ch y, thương hàn, hô hấp, xương, tiền liệt, lao,… 55 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Fluoroquinolon: Tác dụng phụ ● Tương đối ít ph n ng phụ, ít độc tính ● Rối lo n tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, khó chịu ● Mày đay, dị ng ● Rối lo n thị giác ● Tăng mẫn c m da với ánh sáng ● Biến ch ng về sụn ở động vật chưa trưởng thành -> không nên dùng cho trẻ em dưới 16 tuổi, không dùng cho trẻ sơ sinh ● Biến ch ng trên gân ngay c khi dùng ngắn ngày -> tập thể dục trong và vài tuần sau khi dùng thuốc 56 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Fluoroquinolon: Tương tác thuốc ● Antacid, multivitamin, thuốc ch a ion kim lo i hóa trị 2, 3 làm gi m ho t tinh sinh học -> dùng cách quinolon 2-4h. ● Th c ăn làm gi m hấp thu ● Thuốc kháng ung thư làm gi m nồng độ trong huyết tương ● Azocilin làm gi m chuyển hóa ciprofloxacin -> làm tăng tác dụng trên nhiễm Gram âm nặng, tăng độc tính ● Bismut subsalicylat gi m tác dụng enoxacin -> dùng cách nhau 1h 57 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Fluoroquinolon: Tương tác thuốc ● Bismut subsalicylat gi m tác dụng enoxacin -> dùng cách nhau 1h ● Gi m chuyển hóa theophyllin -> tăng độc tính, lomefloxacin ít tương tác ● Enoxacin c n trở chuyển hóa thuốc khác ở gan nhiều nhất ● Ciprofloxacin, enoxacin, norfloxacin làm gi m th i trừ cafein ● Enoxcin làm tăng nồng độ digoxin huyết tương ● Ciprofloxacin làm gi m nồng độ phenyltoin huyết tương -> gi m tác dụng 58 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Ciprofloxacin ● Tác dụng trên hầu hết Gram âm hiếu khí, c thương hàn. Xuất hiện ch ng đề kháng P. aeruginosa, Serratia marcescens ● Tác dụng trên Gram dương. Đề kháng lưu ý trên S. aureus -> sử dụng cẩn thận với nhiễm trùng da ● Sử dụng rộng rãi bằng đường uống, ho t tính chống P. aeruginosa m nh nhất ● Chỉ định: nhiễm trùng hô hấp, tai mũi họng, thận, phụ khoa, gan mật, liệt, xương khớp, đường ruột, thương hàn, lỵ, trị Mycobacterium avium trên BN AIDS, phối hợp thuốc trị lao 59 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Ciprofloxacin ● Tác dụng phụ: - Tổn thương sụn, + corticoid: tăng nguy cơ - Ph n ng trên đường tiêu hóa: 10% - TK trung ương: rối lo n TK, trầm uất, hoa mắt, o giác, run, kích động, lo lắng, ng gà, đau đầu, mất ng , khó chịu, rối lo n về đêm, chóng mặt,… - Thận trọng trên BN bị bệnh gan, thận, tiêu hóa, mất nước - Không dùng cho người nh y c m với quinolon - Tim m ch:, nh y c m với ánh sáng ● Tương tác thuốc: - Gi m kh năng gi i độc c a gan với cafein, theophyllin - Gi m chuyển hóa, tăng thời gian bán h y diazepam - + Foscarnet: tăng nguy cơ co giật 60 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Ofloxacin ● Dược động học: - Th i trừ qua thận d ng không biến đổi nhiều nhất - Thời gian bán h y: norfloxacin < ofloxacin < lomefloxacin ● Tác dụng kháng khuẩn: - Trên Gram âm < ciprofloxacin - c chế S. aureus m nh nhất ● Chỉ định: nhiễm trùng tiết niệu nhẹ & trung bình, tiền liệt, hô hấp, da, lậu cầu, nhiễm trùng niệu đ o do chlamydia, phong ● D ng dùng: uống, tiêm, nhỏ mắt, nhỏ tai ● Levofloxacin: đồng phân quay trái, tác dụng > ofloxacin 61 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Sparfloxacin ● Thời gian bán h y: 16-30h ● Tác dụng kháng khuẩn: - Có tác dụng trên VK Gram dương nh y c m ciprofloxacin: Streptococci, Pneumococci, Staphylococci nh y methicillin - Vài VK yếm khí - Nhiều ch ng Mycobacteria - Tác dụng trên Pseudomonas < ciprofloxacin ● Chỉ định ở BN trên 18 tuổi: Viêm phổi, nhiễm khuẩn nặng trong viêm phế qu n m n tính, viêm xoang bởi Chlamydia pneumoniae, H. influenza, H. parainfluenzae, S. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae 62 Các thuốc kháng khuẩn họ quinolon  Một số quinolon khác Norfloxacin Fleroxacin Lomefloxacin Moxifloxacin ● Norfloxacin: hấp thu đường uống kém, chỉ định h n chế trong nhiễm trùng tiết niệu (giống thế hệ I) ● Fleroxacin: - Thời gian bán h y dài, dùng 1 lần/ngày - Ít tương tác đường uống ● Lomefloxacin: - Thời gian bán h y dài, dùng 1 lần/ngày - Trị nhiễm trùng tiết niệu, hô hấp, bàng quang, dự phòng phẫu thuật ● Moxifloxacin: trị nhiễm trùng hô hấp, da 63 Các sulfamid kháng khuẩn  Nguồn gốc HOOC Prontosil Rubiazol Sulfanilamid ● Prontosil = cryzoidin + sulfamido - Chất kháng khuẩn tổng hợp hóa học toàn phần đầu tiên - Tác dụng in vivo chống tụ cầu, liên cầu, không tác dụng in vitro - Khó tan trong nước ● Rubiazol = prontozil + COOH -> t o muối dễ tan ● Sulfanilamid: sulfamid đầu tiên 64 Các sulfamid kháng khuẩn  Cấu trúc, SAR R1HN SO2NHR2 ● Cấu trúc quan trọng: - Nhóm –NH2 và –SO2NHR2 ở vị trí p- Nhóm –NH2 tự do hoặc được gi i phóng dưới d ng tự do (ftalazol) - Nhóm –NH2 gắn trực tiếp trên nhân thơm - Nhân benzen, không thế - Nhóm –SO2NHR2 không thế hoặc thế bằng dị vòng ● Ngo i lệ: - Nhóm –NH2 c a mafenid không gắn trực tiếp trên nhân thơm - Cloramin không có nhóm –NH2 -> kháng khuẩn theo cơ chế khác - Thay nhân benzen bằng nhân khác: gi m/mất tác dụng kháng khuẩn, nhưng có thể t o tác động khác 65 Các sulfamid kháng khuẩn  Tính chất R1HN SO2NHR2 ● Tính acid: tan trong kiềm loãng do t o dẫn chất kim lo i -SOONaNH ● Tính base: Nhóm –NH2 t o muối với acid ● Ph n ng đặc trưng: - Nhóm amin thơm: ph n ng diazo hóa, t o màu với PDAB (paradimethyl amino benzaldehyde) - Nhân benzen: Ph n ng thế ái điện tử - Toàn phân tử: Khi đốt t o cắn màu khác nhau 66 Các sulfamid kháng khuẩn Dược động học ● Một số không hấp thu qua đường tiêu hóa, dùng trị nhiễm khuẩn ruột: ftalazol, sulfaguanidin,… ● Đa số hấp thu nhanh qua đương ruột (70%), tìm thấy trong nước tiểu sau 30 phút. Th i trừ ch yếu qua thận (acetyl hóa, liên hợp glucuronic) ● Hấp thu qua d dày, da, hô hấp. Hấp thu qua ruột ít tác dụng phụ nhất ● Phân phối khắp nơi: màng phổi, ho t dịch mắt và các dịch tương tự. Nhau thai, bào thai. Kh năng thấm vào màng não rất khác nhau, phụ thuộc nhiều yếu tố: m c độ gắn protein, acetyl hóa, m c độ tổn thương 67 Các sulfamid kháng khuẩn Dược động học ● Các chuyển hóa trong cơ thể: - Gắn protein ở máu: ngăn sự gia tăng đột ngột, kéo dài tác dụng - Acetyl hóa ở gan: không tác dụng, độ tan kém, tăng theo pH nước tiểu -> uống nhiều nước, uống kèm NaHCO3; t o sulfamid ít acetyl hóa, dẫn chất acetyl hóa dễ tan - Liên hợp glucuronic ở gan: còn tác dụng, dễ tan -> kháng khuẩn tiết niệu 68 Các sulfamid kháng khuẩn  Phổ kháng khuẩn ● Phổ rộng, tác dụng trên Gram dương và Gram âm: Tụ cầu, liên cầu, phế cầu, màng não cầu, lậu cầu, trực khuẩn lỵ, thương hàn, … ● X khuẩn: Actinomyces ● Virus mắt hột ● Không tác dụng trên M. tuberculosis, M. leprae, Rickettsia, Plasmodium, nấm,… 69 Các sulfamid kháng khuẩn  Cơ chế tác dụng R1HN SO2NHR2 Sulfamid H2N COOH p-aminobenzoic ● p-aminobenzoic (PAB): - Thành phần cấu t o acid folic, cần thiết cho sự phát triển TB VK - Ho t hóa một số enzyme cần thiết cho sự phát triển c a VK ● Sulfamid có ấu trúc gần giống PAB, đối kháng tương tranh với PAB theo quy luật khối lượng -> rối lo n chuyển hóa PAB, c chế enzyme ho t hóa bởi PAB ● Sulfamid chỉ tác động trên TB tự tổng hợp acid folic ● Dùng liều tấn công, sau đó dùng liều ít hơn để duy trì 70 Các sulfamid kháng khuẩn  Cơ chế đề kháng ● T o nhiều PAB hơn, sử dụng PAB hiệu qu hơn ● Thay đổi con đường sinh chuyển hóa ● Tiết ra chất kết hợp với sulfamid thành chất không có ho t tính 71 Các sulfamid kháng khuẩn  Độc tính ● Rối lo n hệ thống t o máu: - Không phụ thuộc liều, mà do từng cá thể, sắc dân - Do nhiều cơ chế khác nhau: mẫn c m, t o methemoglobin, tan huyết do ho t hóa glucose-6-phosphat dehydrogenase - Triệu ch ng: buồn nôn, sốt, chóng mặt, vàng da, xanh xao, tím tái, thiếu máu bất s n ● Thận: thường gặp nhất - Kết tinh ở thận gây tổn thương, viêm, sỏi, tiểu ra máu. - Khắc phục dần nhờ các sulfamid mới ít acetyl hóa, ít kết tinh ● Tăng nh y c m: - Rất khác nhau với từng sulfamid, từng người, thường khi dùng sulfamid tác động chậm - Triệu ch ng: Nổi ban đỏ, xuất huyết, nám da 72 Các sulfamid kháng khuẩn  Phân loại theo tác dụng ● Tác dụng tại chỗ: - Trị nhiễm khuẩn ruột: Kém hấp thu qua đường tiêu hóa. Sulfaguanidin, ftalylsulfathiazol, succinyl sulfathiazol,… - Dùng ngoài da: ít dùng do PAB trên vết thương; tăng mẫn c m c a da. B c sulfadiazin, sulfadiazin, mafenid,… ● Tác dụng toàn thân: hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, khuếch tán tốt vào các mô - Sulfamid tác dụng nhanh: hấp thu và th i trừ nhanh, dùng nhiều lần /ngày. Sulfanilamid, sulfapyridin, sulfasalazin, sulfathiazol, sulfadiazin,… - Sulfamid tác dụng chậm: hấp thu nhanh, liên hợp protein cao, th i trừ chậm, dùng liều duy nhất trong ngày, bất lợi khi bị ngộ độc. Ch a nhóm –OCH3. Sulfadoxin, sulfadimethoxin, sulfamethoxypyridazin,… - Sulfamid tác dụng trung gian: hấp thu nhanh, th i trừ vừa ph i, dùng 2 lần/ngày. Sulfamethoxazol, … ● Đường tiết niệu: th i trừ nhanh qua thận dưới d ng có ho t tính, đ t nồng độ cao trong nước tiểu, dễ tan trong nước, ít kết tinh. Sulfacetamid, sulfamethizol, … 73 Các sulfamid kháng khuẩn  Tại chỗ - Sulfamid trị nhiễm khuẩn ruột Thuốc Cấu trúc Chỉ định Đặc điểm sulfaguanidin Nhiễm trùng tiêu hóa Không hấp thu đường ruột, ít độc, có thể dùng liều cao. nh hưởng tới VK đường ruột. Uống kèm men tiêu hóa, vit B1 ftalylsulfathiazol Lỵ, viêm ruột Chỉ tác dụng in vivo, ít hấp thu ở ruột. Làm tăng thời gian đông máu. Uống kèm vit B1, vit K succinylsulfathiazol Lỵ, E. coli Ít hấp thu ở ruột, ít độc 74 Các sulfamid kháng khuẩn  Tại chỗ - Sulfamid dùng ngoài da Sulfadiazin B c sulfadiazin Mafenid (sulfamylon) Không bị tác động bởi PAB 75 Các sulfamid kháng khuẩn  Toàn thân - Sulfamid tác dụng nhanh Thuốc Cấu trúc Chỉ định Đặc điểm Sulfanilamid Nhiễm màng não cầu, liên cầu Acetyl hóa nhiều, độc tính cao. Hiện ít dùng, nguyên liệu tổng hợp sulfamid khác Sulfapyridin Nhiễm phế cầu, màng não cầu, lậu cầu Dẫn chất acetyl hóa khó tan, kết tinh ở thận. Hiện không dùng nữa Sulfasalazin Viêm đ i tràng Tiền chất 5-aminosalicylic + sulfapyridin. Gi m tinh trùng, vàng da trẻ sơ sinh, rối lo n tiêu hóa, thiếu máu tán huyết, đau đầu, nh y c m ánh sáng Sulfathiazol Nhiễm tụ cầu, lậu Ít acetyl hóa, ít độc, ít dị ng cầu, màng não cầu, phế cầu 76 Các sulfamid kháng khuẩn  Toàn thân - Sulfamid tác dụng chậm Thuốc Cấu trúc Chỉ định Đặc điểm sulfadimethoxin Viêm phổi, viêm họng, sưng h ch, viêm da, viêm ruột do nhiễm cầu trùng Ít acetyl hóa, ít kết tinh ở thận sulfamethoxypy ridazin Tưa miệng cấp tính nặng, viêm da bóng nước giống herpes Thế H c a –SO2NH bằng CH3CO- được dẫn chất acetyl không đắng sulfadoxin Fansidar ® (+pyrimethamin) trị sốt rét Th i trừ rất chậm, liều 1g/tuần 77 Các sulfamid kháng khuẩn  Toàn thân - Sulfamid tác dụng trung gian ● Sulfamethoxazol PAB Sulfamethoxazol Folic Trimethoprim DHF Trimethoprim THF - Chỉ định: nhiễm trùng tiết niệu, nhiễm trùng da - Phối hợp kháng sinh khác cho tác dụng tốt - Bactrim = Sulfamethoxazol 800 mg + Trimethoprim 160 mg Điều trị thương hàn thay cloramphenicol, viêm tai, viêm phổi 78 Các sulfamid kháng khuẩn  Sulfamid đường tiết niệu Thuốc Cấu trúc Chỉ định Đặc điểm sulfacetamid Nhiễm trùng tiết niệu, đau mắt hột M ch thẳng. Muối Na dễ tan, không kích ng niêm m c sulfamethizol Nhiễm trùng tiết niệu do E. coli Ch a dị vòng 79