NÁM DA K(ÁNG TRỊ : CƠ C(Ế VÀ G)Ả) P(ÁP Phòng Nghiên Cứu Sơ Bộ Công Ty Cổ Phần L{n Da Việt Visit us at : http://viskcorp.blogspot.com For professional : http://www.science-viskcorp.blogspot.com CÁC P(ƯƠNG P(ÁP TẠ) C(Ỗ T(ƯỜNG ĐƯỢC ÁP DỤNG TRONG Đ)ỀU TRỊ NÁM DA ()ỆN NAY Điều trị nội khoa • • • Dẫn xuất của phenol : – Hydroquinone – Mequinol – Arbutin – Glabridin Dẫn xuất của vitamin A : – Tretinoin – Adapalene – Tazarotene C|c hoạt chất kh|c : – Kojic acid – Azelaic acid Chống nắng l{ bắt buộc Quang trị liệu Điều trị xâm lấn khác • • • • • • • • Blue light photodynamic therapy Fractional photothermolysis Intense pulsed light (IPL) Neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser (Nd:YAG laser) Q-switched ruby Q-switched alexandrite ± Pulsed CO2 • Siêu mài mòn Lột da bằng hóa chất : – Glycolic acid – Salicylic acid – Trichloroacetic acid Cryotherapy : – CO2 – NO – N2 SẠM DA NG(ỊC( T(ƯỜNG VÀ SẠM DA K(ÁNG TRỊ • • • • • N|m da thực sự l{ khó điều trị với bằng chứng hiển nhiên l{ có qu| nhiều phương ph|p điều trị được đề xuất. Tại sao vậy ??? Căn bản điều trị : hydroquinone, tr|nh nắng, giảm tiếp x’c với oestrogen. Kinh nghiệm điều trị : thường phối hợp nhiều phương ph|p kh|c nhau. Điều trị mạnh tay : chỉ đem lại hiệu quả giới hạn1. N|m t|i ph|t v{ kh|ng trị rất thường gặp8 v{ chắc chắn sẽ gặp nếu không chống nắng triệt để. • • • Sạm da nghịch thường paradoxical hyperpigmentation v{ sạm da kh|ng trị refractory hyperpigmentation l{ mối bận t}m lớn cho cả b|c sĩ v{ bệnh nh}n, g}y t}m lý ch|n nản, buông xuôi. Sạm da nghịch thường : Sạm da nặng lên khi đang điều trị, mặc d‘ tr|nh nắng tốt. Sạm da kh|ng trị : Sạm da không giảm trong qu| trình điều trị, hoặc t|i ph|t sau điều trị đòi hỏi phải t|i điều trị nhiều lần với khoảng thời gian lui bệnh ng{y c{ng ngắn v{ đ|p ứng với những lần điều trị sau ng{y c{ng kém, mặc d‘ vẫn tr|nh nắng tốt. MỘT SỐ VẤN ĐỀ CÓ T(Ể GẶP P(Ả) K() XỬ TRÍ NÁM BẰNG QUANG TRỊ L)ỆU (OẶC Đ)ỀU TRỊ XÂM LẤN Đ)ỀU TRỊ XÂM LẤN • • C|c phương ph|p điều trị n|m có thể g}y sạm da sau viêm Postinflammatory hyperpigmentation, PIH)4 C|c phương ph|p điều trị x}m lấn lạnh đông, lột da bằng hóa chất cho kết quả không thể tiên đo|n trước, kèm theo c|c t|c dụng phụ có thể gặp : hoại tử thượng bì, sạm da sau viêm, sẹo phì đại …12,13,15 • Lột da bằng hóa chất chemical peeling dường như không đem lại hiệu quả có ý nghĩa thống kê ở người Ch}u Á Fitzpatrick skin phototypes IV-VI)2 • Tỉ lệ th{nh công của peeling : / hiệu quả, / không hiệu quả, / sạm da sau viêm14 • Peeling phải được thực hiện một c|ch thận trọng do nguy cơ tai biến cao hơn ở nhóm người ch}u Á3,5, đặc biệt sạm da sau viêm rất khó chữa. MỘT SỐ VẤN ĐỀ CÓ T(Ể GẶP P(Ả) K() XỬ TRÍ NÁM BẰNG QUANG TRỊ L)ỆU (OẶC Đ)ỀU TRỊ XÂM LẤN QUANG TRỊ L)ỆU • Q-switched ruby lasers và erbium:yttriumaluminum-garnet lasers : làm nám nặng nề hơn15,17 • Fractional resurfacing : Được FDA chấp thuận trong điều trị n|m nhưng cần nghiên cứu thêm vì có ít thử nghiệm v{ cỡ mẫu còn nhỏ. • • • Carbon dioxide laser + Q-switched Alexandrite laser : không có hiệu quả trong điều trị n|m v{ l{m tăng đ|ng kể nguy cơ sạm da sau viêm trên người Đông Nam Á18 )PL : (iệu quả điều trị n|m còn khiêm tốn, nhất l{ trên phụ nữ Ch}u Á, đi kèm với nguy cơ sạm da sau viêm19,20 Tổng qu|t : Quang trị liệu vd. )PL và điều trị xâm lấn vd. siêu mài mòn không bao giờ nên được sử dụng như là điều trị bước đầu first line cho BN nám16 MỘT SỐ VẤN ĐỀ CÓ T(Ể GẶP P(Ả) K() XỬ TRÍ NÁM BẰNG CÁC C(Ế P(ẨM T(OA TẠ) C(Ỗ, ĐẶC B)ỆT LÀ C(Ế P(ẨM C(ỨA (YDROQU)NONE • • • • (ydroquinone : được sử dụng trong điều trị n|m từ hơn năm qua, đơn trị hoặc phối hợp, với nồng độ thay đổi từ 10% (ydroquinone không bền vững, dễ bị oxy hóa ngay trong vỏ tube/lọ v{ đổi m{u trắng → n}u → mất hoạt tính, phải vất bỏ6 (iệu quả khả kiến sau - tuần. Nếu không hiệu quả sau th|ng → phải ngưng sử dụng47. • Thời gian điều trị nên tối thiểu năm7. • Nhiều t|c dụng phụ • OH th|ng v{ có thể kéo d{i T|i ph|t sẽ xảy ra khi ngưng sử dụng22. Tuy nhiên không thể sử dụng kéo d{i. OH Hydroquinone MỘT SỐ VẤN ĐỀ CÓ T(Ể GẶP P(Ả) K() XỬ TRÍ NÁM BẰNG CÁC C(Ế P(ẨM T(OA TẠ) C(Ỗ, ĐẶC B)ỆT LÀ C(Ế P(ẨM C(ỨA (YDROQU)NONE tt • T|c dụng phụ7,11 : thường xuyên xảy ra, nhưng BN da sậm m{u, h{m lượng cao, liều cao v{ thời gian sử dụng kéo d{i : l{m tăng nguy cơ. OH – Kích ứng : đỏ da, cảm gi|c ch}m chích, ngứa r|t, hay nặng hơn l{ viêm da dị ứng với tỉ lệ lên tới % 21 – Sạm da nghịch thường – Mất sắc tố lốm đốm trên nền da tăng sắc tố confettilike depigmentation – Thay đổi m{u móng – Colloid milium – Ochronosis ngoại sinh9,10 với nguy cơ đ|ng kể trên bệnh nh}n da m{u OH Hydroquinone Confetti-like depigmentation Colloid Milium Ochronosis trên bệnh nh}n sử dụng hydroquinone MỘT SỐ VẤN ĐỀ CÓ T(Ể GẶP P(Ả) K() XỬ TRÍ NÁM BẰNG CÁC C(Ế P(ẨM T(OA TẠ) C(Ỗ tt • Mequinol : – – • Được cho l{ chất ức chế cạnh tranh với tyrosinase m{ không g}y độc tế b{o23 Chưa có nghiên cứu n{o được thực hiện trên BN n|m, m{ chỉ có nghiên cứu trên BN t{n nhang lentigines)24 Điều trị phối hợp : – – – Hydroquinone + retinoids + corticoids cho hiệu quả cao trên BN n|m so với c|c chế phẩm dạng thoa kh|c27 Kích ứng da xảy ra ở hầu hết BN ch}m chích, ngứa r|t, đỏ da, bong vảy nhưng với mức độ nhẹ l{ chủ yếu27 Không có nghiên cứu n{o ủng hộ sử dụng l}u d{i để ngăn ngừa t|i ph|t n|m • Retinoids : – – • Điều trị bằng tretinoin kèm chống nắng tốt có thể mất tới th|ng để cảm thấy hiệu quả với tỉ lệ kích ứng da đỏ da bong vảy lên đến %25 Adapalene có thể l{ lựa chọn thay thế cho BN không dung nạp tretinoin26 C|c hoạt chất kh|c28 : – – – Acid kojic, acid azelaic, arbutin, chiết xuất cam thảo (iệu quả : không kh|c biệt nhiều so với hydroquinone T|c dụng phụ : kích ứng, viêm da, sạm da … ĐẶC Đ)ỂM C(UNG CỦA CÁC P(ƯƠNG P(ÁP Đ)ỀU TRỊ TẠ) C(Ỗ C(O BỆN( L8 NÁM ()ỆN NAY • • • • • • Trong số c|c chế phẩm dạng thoa hiện nay được cho l{ điều trị n|m theo cơ chế ức chế men tyrosinase, không sản phẩm n{o có chỉ định sử dụng kéo d{i trên BN n|m m{ không g}y quan ngại về tính an to{n → Nhu cầu cần thiết phải tìm ra c|c chất ức chế chuyên biệt trên men tyrosinase m{ có thể sử dụng thường quy v{ lâu dài. Tất cả c|c phương ph|p điều trị n|m hiện nay đều g}y tổn thương da/viêm da cho d‘ có biểu hiện l}m s{ng hay không. Quan điểm cổ điển : Viêm = triệu chứng l}m s{ng : sưng, nóng, đỏ, đau (iện nay : Viêm = tẩm nhuận tế b{o dòng bạch cầu v{/hoặc hóa chất đặc trưng cho viêm. Quan điểm n{y bao gồm cả tình trạng viêm không được nhận biết bởi BN lẫn BS l}m s{ng viêm không có biểu hiện l}m s{ng Bản chất của phản ứng viêm : đ|p ứng sinh hóa của cơ thể với tình trạng tổn thương hoặc tình trạng cơ thể tự coi l{ tổn thương v{/hoặc nhiễm tr‘ng. Mục đích của phản ứng viêm : sửa chữa, tự vệ. Mặc d‘ mục đích n{y không phải l’c n{o cũng đạt được, có khi còn g}y hại nếu phản ứng viêm không được cơ thể kiểm so|t tốt. CƠ C(Ế GÂY V)ÊM CỦA (YDROQU)NONE • (ydroquinone l{ cơ chất yếu đối với men tyrosinase → ức chế t|c dụng của tyrosinase trên sự oxy hóa tyrosine không đ|ng kể29 • C|c sản phẩm tho|i hóa của melanocyte có tính sinh miễn dịch, thu h’t c|c tế b{o viêm x}m nhập thượng bì30 : đại thực b{o Langerhans, bạch cầu đơn nh}n, bạch cầu đa nh}n, tế b{o lympho … • • (iệu quả tẩy trắng da của hydroquinone chủ yếu l{ do t|c động g}y độc tế b{o (cytotoxicity) trên melanosome và melanocyte30 : – Ức chế sự th{nh lập melanosome – Rối loạn cấu tr’c melanosome – Thoái giáng melanosome – Ph| hủy c|c b{o quan có m{ng bên trong melanocyte – Ph| hủy m{ng melanocyte – (oại tử to{n bộ melanocyte Tương tự như c|c dẫn xuất của benzene, dưới t|c dụng của men myeloperoxidase, hydroquinone bị chuyển hóa th{nh , -benzoquinone, một chất g}y độc đa cơ quan v{ sinh ung mạnh31 • • • • Hình 16 : Tế b{o Langerhans LC ở v‘ng da bị giảm sắc tố tuần sau khi thoa hydroquinone (Q 30 quan ph|t triển mạnh DP : dendritic processes cho thấy hoạt tính thực b{o tăng. x , Hình 17 : Tế b{o Langerhans ở hình ít. (x 24,000) 30 %. B{o được phóng đại. (ạt lysosome LY đa dạng, d{y đặc. (ạt Langerhans LG Hình 18 : Vùng da giảm sắc tố tuần sau khi thoa hydroquinone (Q %. (C : mô b{o bạch cầu đơn nh}n chứa nhiều melanosome MS . DC : Một loại tế b{o có nh|nh m{ bản chất không rõ, nh}n tế b{o ph|t triển mạnh, 30 hình dạng lồi lõm, mật độ nhiễm sắc chất d{y đặc, số lượng ribosome nội b{o tăng. x , Hình 19 : V‘ng da giảm sắc tố tuần sau khi thoa hydroquinone (Q 30 thượng bì giảm rõ rệt. DKC : tế b{o sừng đang tho|i hóa. x , % với lượng melanosome ở ranh giới bì- CƠ C(Ế GÂY SẠM DA CỦA P(ẢN ỨNG V)ÊM • • • • • (iện tượng sạm da sau viêm đ~ được ghi nhận từ l}u, theo đó, triệu chứng tăng sắc tố da có thể quan s|t thấy ngay sau tiến trình l{nh vết thương. Hiện tượng viêm kín đ|o viêm dưới l}m s{ng thường không có biểu hiện sạm da sau viêm nhưng lại l{m tăng hoạt hóa men tyrosinase trong một khoảng thời gian rất l}u d{i sau khi phản ứng viêm không còn nữa. C|c men tyrosinase một khi bị tăng hoạt hóa sẽ không thể trở về bình thường v{ có xu hướng l{m nặng thêm tình trạng n|m da sau n{y. Không riêng gì phản ứng viêm, tất cả c|c yếu tố g}y stress tế b{o đều khiến melanocyte tăng sản xuất melanin v{ tăng sắc tố da32 Khi tế b{o bị tổn thương, DNA bị ph| hủy35,36 tạo th{nh c|c cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) và thymidine dinucleotide TT, l{ th{nh phần chủ yếu cấu tạo nên CPDs , đồng thời phơi b{y đoạn telomere hiện diện trên NST33 Click để xem tiếp cơ chế gây sạm da của phản ứng viêm … CƠ C(Ế GÂY SẠM DA CỦA P(ẢN ỨNG VIÊM (tt) • • • Vai trò của CPDs, TT v{ telomere : – (oạt hóa gene p 34. Gene p l{ gene vận h{nh cho gene m~ hóa men tyrosinase TYR : Protein p gắn v{o gene TYR ⟶ sao m~ v{ tổng hợp tyrosinase – Tăng gắn kết -MS( ⟶ tăng tạo melanin Sự hoạt hóa men tyrosinase30 : – Sự tạo melanin phụ thuộc v{o hoạt tính của men tyrosinase hơn l{ tổng số lượng men. – Tyrosinase l{ một phosphoprotein, chỉ có hoạt tính khi được phosphoryl hóa tại vị trí của ph}n tử serin nằm trên chuỗi polypeptide nội bào. – Phản ứng phosphoryl hóa được thực hiện qua trung gian của men protein kinase C-beta (PKC-b). PKC-b được hoạt hóa bởi diacylglycerol có nguồn gốc từ m{ng tế b{o bị tổn thương vì vậy m{ việc sử dụng topical corticoids để ngừa P)( l{ một sự hợp lý : ngăn ngừa diacylglycerol, vừa ngăn ngừa prostaglandin). Sự tương t|c giữa tế b{o sắc tố v{ tế b{o sừng30 : – Tế b{o sừng bị tổn thương sẽ b{i tiết một số hormone cận tiết để kích thích tế b{o sắc tố kéo d{i sự sống, tăng tổng hợp, tăng vận chuyển melanin – Đặc biệt có sự b{i tiết -MSH TÓM TẮT CƠ C(Ế GÂY SẠM DA SCF = stem cell factor (= mast cell growth factor = KIT ligand) HGF = hepatocyte growth factor bFGF = basic fibroblast growth factor LIF = leukemia inhibitory factor GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ET-1 = endothelin-1 -MSH = anpha-melanocyte stimulating hormone ACTH = adrenocorticotropic hormone PGE2, PGF2α = Prostaglandin E2, Prostaglandin F2α c-Kit = SCF receptor c-Met = HGF receptor FGFR-1/2 = FGF receptor-1/2 …… MAPK = mitogen-activated protein kinase PKA, PKC = protein kinase A, protein kinase C PLC = phospholipase C CREB = cAMP response element binding protein CRE = cAMP response element MITF = microphthalmia-associated transcription factor N(ƯỢC Đ)ỂM CỦA CÁC P(ƯƠNG PHÁP Đ)ỀU TRỊ NÁM ()ỆN NAY  SẠM DA BN n|m da: ~ % có yếu tố th’c đẩy. Nếu không có yếu tố th’c đẩy → Melanin tự tho|i hóa.  Đ)ỀU TRỊ VÒNG XOẮN BỆN( LÝ Nội khoa: hydroquinone, arbutin, acid kojic, acid lột Ngoại khoa: m{i da, peeling, )PL, laser …  (ẬU QUẢ C|c phương ph|p điều trị n|m hiện nay đều g}y viêm da: da ửng đỏ, mỏng da, r|t da, ngứa da… Viêm da có thể có triệu chứng da ửng đỏ, mỏng da, r|t da, ngứa da… hoặc không có biểu hiện triệu chứng viêm vi thể, viêm dưới lâm sàng).  CƠ C(Ế TỰ VỆ Viêm da → Sạm da sau viêm sự l{nh vết thương , đi kèm với tăng hoạt tính men tyrosinase → N|m da → Vòng xoắn bệnh lý: đỏ da ⇋ đen da. G)Ả) P(ÁP MỚ) C(O Đ)ỀU TRỊ NÁM DA • • • Một hoạt chất có t|c dụng trị n|m tốt đòi hỏi phải thỏa m~n c|c đặc tính sau : – Dễ d{ng thấm qua h{ng r{o da c‘ng với c|c t| dược ph‘ hợp – T|c dụng chuyên biệt trên men tyrosinase – Không g}y độc hoặc chết tế b{o – Không g}y phản ứng viêm C|c chế phẩm thoa đặc trị n|m hiện nay còn tồn tại một số khuyết điểm sau : – Chất có hoạt tính trị n|m mạnh như hydroquinone thì g}y độc v{ g}y viêm – Chất không g}y độc thì t|c dụng ức chế tyrosinase t|c dụng trị n|m yếu – C|c chế phẩm phối hợp nhiều chất ví dụ (Q + RA + Steroids thì không thể sử dụng kéo d{i – Đa số kem chống nắng hiện nay không chống được tia UV-A C|c th{nh phần đặc trị n|m trong mỹ phẩm AdermPro® và AdermPro® ExtraTM thỏa m~n phần n{o nhu cầu điều trị n|m của BN, nhờ công nghệ tyrosinase targeted thrapy : – (iệu quả vượt trội – T|c dụng phụ tối thiểu – Có thể sử dụng kéo d{i ADERMPRO® EXTRATM VỚ) CÔNG NG(Ệ TYROSINASE TARGETED THERAPY OH OH MELANOCYTE VÀ S)N( TỔNG (ỢP TYROSINASE MELANOSOME VÀ S)N( TỔNG (ỢP MELAN)N • • • • • • Bước đầu tiên trong qu| trình tổng hợp sắc tố melanin l{ sự oxy hóa Tyrosine th{nh Dopaquinone dưới x’c t|c của men Tyrosinase. Đ}y l{ men quyết định tốc độ phản ứng tạo melanin. C|c bước còn lại xảy ra tự ph|t ở p( sinh lý tự oxy hóa : Dopaquinone chuyển thành DOPA và Dopachrome. DOPA cũng l{ cơ chất của Tyrosinase, v{ có thể bị oxy hóa trở lại th{nh Dopaquinone. Còn Dopachrome thì chuyển th{nh c|c hợp chất Indoles: Dihydroxyindole (DHI), Dihydroxyindole-2-carboxylic acid D()CA , v{ c|c Quinones tương ứng (Indolequinone (IQ) và Indolequinone-2-carboxylic acid (IQCA)). C|c hợp chất indoles được tr‘ng hợp th{nh eu melanin Quan điểm mới: DOPA thực ra không phải l{ chất trung gian được tạo ra từ tyrosine, m{ thật ra nó được tạo ra sau n{y do sự khử nối đôi của Dopaquinone. S)N( TỔNG (ỢP MELAN)N 5,6-IQ 5,6-IQ-2-CA Mouse Tyrp1 Human TYR ? Peroxidase Peroxidase hoặc Diphenolase 5,6-DHI-2-CA 5,6-DHI -CO2 , chậm Cyclodopa Dopaquinone Dopachrome Vit C Diphenolase Monophenolase Tyrosine Tyrp2/Dct hoặc ion kim loại L - DOPA ĐẶC TÍN( S)N( (ỌC VÀ CƠ C(Ế P(ẢN ỨNG CỦA MEN TYOSINASE • • Tyrosinases (EC 1.14.18.1) xúc tác cho phản ứng chuyển monophenols hoạt tính monophenolase, hay cresolase) và o-diphenols hoạt tính diphenolase, hay catecholase) thành o-quinones. Ví dụ: – Tyrosine l{ một loại monophenol – L-dopa l{ một loại o-diphenol – Dopaquinone l{ một loại oquinone OH O OH O OH R Monophenols R Diphenols R o-Quinones ĐẶC TÍN( S)N( (ỌC VÀ CƠ C(Ế P(ẢN ỨNG CỦA MEN TYOSINASE (tt) • • • • • Mỗi ph}n tử tyrosinase chứa nguyên tử đồng. Mỗi nguyên tử đồng liên kết với ph}n tử histidine. Tyrosinase l{ enzyme oxy hóa khử oxydoreductase , tồn tại dưới hình thức: oxy-tyrosinase (Eoxy), met-tyrosinase (Emet) và deoxytyrosinase (Edeoxy) Eoxy : Ph}n tử oxy liên kết với ion đồng )) dưới dạng peroxide Emet : Oxy liên kết với ion đồng )) dưới dạng hydroxyl Cu2+)2(OH)Edeoxy : )on đồng ) , không gắn oxy Eoxy ĐẶC TÍN( S)N( (ỌC VÀ CƠ C(Ế P(ẢN ỨNG CỦA MEN TYOSINASE (tt) Deoxy-form ĐẶC TÍN( S)N( (ỌC VÀ CƠ C(Ế P(ẢN ỨNG CỦA MEN TYOSINASE (tt) • • • • • • Trong chu trình monophenolase, monophenol cụ thể l{ tyrosine chỉ phản ứng với Eoxy v{ bị oxy hóa tạo th{nh oquinone. Eoxy trở th{nh Edeoxy để sẵn s{ng gắn kết với O2 → t|i tạo lại Eoxy → kết th’c chu trình monophenolase. Trong chu trình diphenolase, nếu chỉ hiện diện o-diphenols, cả dạng Eoxy và Emet đều phản ứng với o-diphenol để oxy hóa nó thành o-quinone. Cụ thể như sau: Eoxy + diphenol → Emet + o-quinone Emet + diphenol → Edeoxy + o-quinone Như vậy, trong đa số trường hợp, luôn cần thêm một ph}n tử diphenol để đưa tyrosinase từ dạng Emet thành Edeoxy để có thể tiếp tục qu| trình x’c t|c. Vì vậy chu trình monophenolase luôn có khoảng thời gian chờ lag time để có đủ lượng diphenol cần thiết. EoxyD = Eoxy-Diphenol EoxyM = Eoxy-Monophenol EmetM = Emet- Monophenol ADERMPRO® EXTRATM VỚ) CÔNG NG(Ệ TYROSINASE TARGETED THERAPY L)ỆT KÊ MỘT SỐ (OẠT C(ẤT CÓ TÁC DỤNG ĐẶC TRỊ NÁM TRONG MỸ P(ẨM ADERMPRO® – – – – – – – – – – – – – – – – – Olea Europaea Fruit Oil Hydrogenated castor oil Calophyllum Inophyllum Seed oil Niacinamide Ascorbic acid Albumen Phyllanthus Urinaria Extract Glycine Max Seed Extract Dioscorea Opposita Root Extract Momordica Cochinchinensis Fruit Extract Camellia Sinensis Leaf Extract Lepidium Sativum Sprout Extract Portulaca Oleracea Extract Wedelia Calendulacea Extract Eleusine Indica Extract Morus Alba Leaf/Root/Fruit Extract Sesamum Indicum Seed Oil – – – – – – – – – – – – – – – Artocarpus Heterophyllus Seed Extract Anacardium Occidentale Seed Peel Oil Muntingia Calabura Leaf Extract Cinnamomum Cassia Bark Houttuynia Cordata Extract Centella Asiatica Extract Euphorbia Hirta Extract Eclipta Prostrata Extract Mimosa Pudica Leaf Extract Lactobacillus/Nelumbo Nucifera Seed Ferment Filtrat Plantago Asiatica Extract Achyranthes Bidentata Root/Leaf Extract Passiflora Foetida Leaf Extract Imperata Cylindrica Root Extract Crotalaria Striata Extract …… CÁC C(ẤT ỨC C(Ế TỔNG (ỢP TYROS)NASE TRONG N(ÂN TẾ BÀO • C|c chất ức chế -MS(: Chiết xuất cỏ l| tre Lophatherum Gracile): p-Coumaric acid72 • Ức chế Wnt tho|i gi|ng -catenin : Chiết xuất Alpinia katsumadai (riềng Katsumadai, thảo đậu khấu): Cardamonin73 • • C|c chất ức chế AMP vòng: – Chiết xuất đậu n{nh : Glyceollins70 – Chiết xuất rễ Paeonia suffruticosa Mẫu đơn bì : Paeonol68,69 C|c chất hoạt hóa ERK: – Chiết xuất bông cải xanh : Sulporaphane75 – Curcumin76,77 – Chiết xuất tr|i nh{u Morinda citrifolia)74 : • 3,3′-bisdemethylpinoresinol • Americanin A – Chiết xuất d}y lức Phyla nodiflora)79 CÁC C(ẤT ỨC C(Ế TỔNG (ỢP TYROS)NASE TRONG N(ÂN TẾ BÀO • C|c chất ức chế M)TF: – Chiết xuất l| mướp đắng Momordica charantia)61 : Myrtenol 10-O-[ -Dapiofuranosyl- → - -D-glucopyranoside] – Chiết xuất Morus alba: Mulberroside A78 – Chiết xuất củ riềng Alpinia officinarum)71 : • 7-(4''-hydroxy-3''-methoxyphenyl)-1-phenylhept-4-en-3-one • Kaempferide • Galangin Effects of glyceollin on protein and mRNA expression of melanogenic related genes To characterize the expression of tyrosinase and melanogenic related proteins, Western blot analysis was conducted using specific antibodies. As shown in Fig. 3A, B16 melanoma cells treated with glyceollin showed significantly decreased TRP-1, MITF and tyrosinase protein expression levels when compared with arbutin treated cells as a positive control; however, TRP-2 protein expression was not changed. In addition, an RT-PCR assay of B melanoma cells treated with glyceollin and -MSH was conducted to determine if glyceollin could also suppress the mRNA level of the TRP-1, TRP-2, MITF and tyrosinase genes. As shown in Fig. 3B, the tyrosinase level was significantly decreased by glyceollin when compared with the control. However, we did not observe a change in the TRP-1, TRP-2 and MITF gene expression levels. These results suggested that glyceollin may affect melanin synthesis through tyrosinase. Glyceollin reduced melanogenesis through cAMP signaling Because glyceollin decreased melanin synthesis and tyrosinase expression, we evaluated glyceollin to determine if it influenced the expression of cAMP, which induces the expression of MITF, a master transcriptional regulator for melanogenic enzymes and tyrosinase family proteins. To accomplish this, we evaluated glyceollin to determine if it reduces cAMP production in B16 melanoma cells. As shown in Fig. 4A, we found that cAMP production decreased upon treatment with glyceollin in a dose dependent manner. Since we established that glyceollin reduced the cAMP production in B16 cells, we investigated whether it is involved in the down-regulation of MITF and tyrosinase expression. To accomplish this, we conducted western blot using forskolin, which is a cAMP-dependent protein kinase A activator. As shown in Fig. 4B, the presence of glyceollin led to a significant decrease in the expression of MITF and tyrosinase. Consistent with these findings, the tyrosinase activity induced by forskolin was suppressed by glyceollin (Fig. 4C), indicating the involvement of cAMP signaling in glyceollin-inhibited melanogenesis. Collectively, our data indicate that glyceollin-reduced melanogenesis is correlated with cAMP activation. Morinda citrifolia seed extract Morinda citrifolia seed extract As Seed-ext was confirmed to potently inhibit melanogenesis, activity guided isolation of the active compounds was carried out. Two lignans, , bisdemethylpinoresinol (1) and americanin A (2), were isolated from noni seeds and found to be active constituents. As shown in Table 4, 10 and μM of (1) displayed weak inhibition of cell proliferation. But 1.25 to μM of (1) inhibited melanogenesis in a concentration dependent without any significant effects on cell proliferation. Also, 100 and μM of (2) inhibited melanogenesis. (1) (IC50 value: 0.3 mM) and (2) (IC50 value: 2.7 mM) exhibited tyrosinase inhibition, and (1) (IC50 value: μM and (2) (IC50 value: μM exhibited potent DPPH radical scavenging properties. Morinda citrifolia seed extract Morinda citrifolia seed extract To investigate the effects of sulforaphane on melanogenesis, the melanin contents of the B16 cells without and with treatment with sulforaphane were measured. Arbutin was used as a positive control. At doses of 0.1, 0.5, 1, 2.5, and 5 mM sulforaphane, melanin production were compared with the untreated control (Fig. 1). Sulforaphane decreased melanin production 89.8 ± 3.2%, 82.4 ± 5.8%, 70.6 ± 11.8%, 48.5 ± 5.8%, and 35.9 ± 4.4% in a dose-dependent manner without noticeable cytotoxicity up to a concentration of 5 mM (Fig. 2). However, there was a significant cytotoxic effect at 10 mM (data not shown). Nevertheless, at 0.5 mM, sulforaphane significantly decreased melanin production as compared with the untreated control. The inhibitory action of 5 mM sulforaphane on melanogenesis was at a level equivalent to that of 100 mM arbutin. CÁC C(ẤT LÀM T(OÁ) (ÓA TYROS)NASE • Trong tế b{o nh}n thực eukaryotic cell , loại bỏ có chọn lọc c|c protein l{ một cơ chế quan trọng để điều hòa c|c quá trình sinh lý62,63,64. • C|c chất l{m tho|i hóa tyrosinase : – Linoleic acid62,63,64,65 : Chiết xuất Portulaca Oleracea – Inulavosin : Chiết xuất rễ c}y Inula nervosa thảo uy linh 66 – Corchorifatty acid B (16-hydroxy-9-oxo-10E,12E,14E-octadecatrienoic acid)67 : Chiết xuất tía tô đất Melissa officinalis • Cho đến nay, hai con đường thoái hóa tyrosinase đ~ được ghi nhận: proteasome và lysosome62,63,64. CÁC C(ẤT ỨC C(Ế TỔNG (ỢP MELAN)N (TRONG MELANOSOME) 1. C|c chất khử. Ví dụ: acid ascorbic khử dopaquinone th{nh dopa → trì ho~n sự tạo thành dopachrome và melanin. 2. Chất phản ứng với dopaquinone. Vd: Glutathion, Cystein… 3. Cơ chất thay thế tyrosine. Vẫn có sự tạo th{nh quinone, nhưng không phải dopaquinone. Vd: c|c hợp chất phenol. 4. Chất bất hoạt enzyme không đặc hiệu. Vd: acid hoặc base, ph| hủy cấu tr’c c|c loại protein, trong đó có tyrosinase. 5. Chất ức chế tyrosinase đặc hiệu, thuận nghịch: tyrosinase có thể hồi phục sau khi bị ức chế. Vẫn có sự tạo th{nh dopaquinone, nhưng tốc độ phản ứng chậm lại. 6. Chất ức chế tyrosinase đặc hiệu, không thuận nghịch: tyrosinase bị biến đổi cấu tr’c v{ bị bất hoạt vĩnh viễn. Chỉ có những chất thuộc nhóm . v{ . mới có gi| trị cao trong điều trị n|m. CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE (TRONG MELANOSOME) 1. Polyphenols a. Flavonoids : bao gồm : Flavone Flavan Flavonol Flavanol Flavanone Isoflavone Isoflavane CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE (TRONG MELANOSOME) 1. Polyphenols a. Flavonoids : bao gồm  Flavonols  Isoflavonoids  Flavones  Flavanones  Flavanols  Chalcones  Catechin  Flavonols:  Quercetin, Myricetin, Kaempferol, Galangin, Morin, Buddlenoid A, Buddlenoid B  Flavonols hiện diện trong tất cả c|c dịch chiết được liệt kê trong bảng th{nh phần Flavonol CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE (TRONG MELANOSOME) 1. Polyphenols a. Flavonoids : bao gồm  Flavonols  Isoflavonoids  Flavones  Flavanones  Flavanols  Chalcones  Catechin  Isoflavonoids:  Chiết xuất cam thảo  Chiết xuất cỏ ba l| Trifolium pretense59: » Biochanin (4'-methoxy-5,7-dihydroxyisoflavone) » Calycosin (4'-methoxy-3',7-dihydroxyisoflavone)  Chiết xuất Glycine Max lên men với chủng Aspergillus oryzae: » 6-hydroxydaidzein (6,7,4'-trihydroxyisoflavone) » 8-hydroxydaidzein (7,8,4'-trihydroxyisoflavone) » 8-hydroxygenistein (5,7,8,4'tetrahydroxyisoflavone) Isoflavone Isoflavane CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE (TRONG MELANOSOME) 1. Polyphenols a. Flavonoids : bao gồm  Flavonols  Isoflavonoids  Flavones  Flavanones  Flavanols  Chalcones  Catechin  Flavones, flavanones, và flavanols:  Chiết xuất Morus alba: » Mulberroside F (moracin M-6,3'-di-O- glucopyranoside) » Streppogenin (5,7,2',4'-tetrahydroxy-flavavone) » Norartocarpetin (5,7,2',4'-tetrahydroxyflavone)  Chiết xuất Artocarpus heterophyllus » Dihydromorin (5,7,2',4'-tetrahydroxyflavanol) » Artocarpetin (5,2',4'-trihydroxy-7methoxyflavone Flavone Flavanone Flavanol CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE (TRONG MELANOSOME) 1. Polyphenols a. Flavonoids : bao gồm  Flavonols  Isoflavonoids  Flavones  Flavanones  Flavanols  Chalcones  Catechin  Chalcones:  Chiết xuất Sophora flavescens khổ s}m : » Kuraridin » Kuraridinol  Chiết xuất Morus nigra: » 2,4,2',4'-tetrahydroxy-3-(3-methyl-2-butenyl)chalcone Chalcone CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE (TRONG MELANOSOME) 1. Polyphenols b. Stilbenes c. Coumarins b. Stilbenes:  Chiết xuất nho & rượu vang đỏ: piceatannol (3,5,3',4'tetrahydroxy-trans-stilbene)  Chiết xuất Morus alba: Oxyresveratrol (2,4,3',5'tetrahydroxy-trans-stilbene)  Chiết xuất Gnetum gnemon: Gnetol (2,6,3',5'tetrahydroxy-trans-stilbene) Cis (Z) Stilbene Trans (E) Stilbene CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE (TRONG MELANOSOME) 1. Polyphenols b. Stilbenes c. Coumarins c. Coumarins:  Chiết xuất lô hội: Aloesin  Chiết xuất bạch chỉ Angelica dahurica): 9-hydroxy-4methoxypsoralen Coumarin CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE (TRONG MELANOSOME) 2. Dẫn xuất benzaldehyte và benzoate: a. Dẫn xuất Cinnamic acid: chiết xuất vỏ quế (Cinnamomum Cassia Bark) b. Dẫn xuất acid gallic: Chiết xuất tr{ xanh  GCG : [(+)-gallocatechin-3-O-gallate]  EGCG : [(-)-epigallocatechin-3-O-gallate] Benzoic acid Benzaldehyde CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE (TRONG MELANOSOME) 3. Lipids và Steroids: a. 1',3'-Dilinolenoyl'-2'-Linoleoylglycerol : Chiết xuất nấm kim châm (Flammulina velutipes) b. Arjunilic acid : Chiết xuất Rhododendron collettianum đỗ quyên c. Cardol triene : Chiết xuất vỏ hạt Anacardium occidentale d. Stigmast-5-ene-3 ,26-diol : Chiết xuất cỏ ba l| Trifolium balansae : Mạnh hơn acid kojic lần60 CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE (TRONG MELANOSOME) 4. C|c chất kh|c: a. b. c. d. L-Mimosin : Chiết xuất Mimosa pudica Sesamol : Chiết xuất Sesamum indicum Lysozyme chiết xuất từ lòng trắng trứng Linderanolide B và Subamolide A : Chiết xuất Cinnamomum subavenium (quế gân to) C(ẤT ỨC C(Ế TYROS)NASE T(UẬN NG(ỊC( E: enzyme (tyrosinase) S: cơ chất tyrosine P: sản phẩm melanin ): chất ức chế tyrosinase C(ẤT ỨC C(Ế TYROS)NASE VĨN( V)ỄN ()ỆU QUẢ )NV)TRO VÀ )NV)VO CỦA CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE • • • • • • Nghiên cứu l}m s{ng cho thấy Vitamin PP % đem lại hiệu quả tương đương với (ydroquinone % đo sắc tố da bằng colorimeter sau tuần điều trị, nhưng t|c dụng phụ ít hơn so với (Q, v{ còn có t|c dụng kh|ng viêm37 HEWL40 : (iệu quả tuyệt vời : – Mạnh hơn Acid Kojic lần – T|c dụng ức chế men tyrosinase xảy ra gần như ngay lập tức trong vòng chưa đầy ph’t sau khi thoa – (iệu quả vẫn tiếp tục duy trì sau khi ngưng thoa ít nhất l{ % , , -trihydroxyisoflavone v{ , , , -tetrahydroxyisoflavone41 chiết xuất từ đậu tương : bất hoạt ho{n to{n men tyrosinase ức chế vĩnh viễn Cardol triene46 chiết xuất từ lo{i Anacardium occidentale L.) ức chế hoàn toàn men tyrosinase ức chế vĩnh viễn Norartocarpetin chiết xuất rễ c}y Morus alba : Mạnh hơn acid kojic Kuraridin chiết xuất khổ s}m : Mạnh hơn acid kojic lần52 . lần51 ()ỆU QUẢ )NV)TRO VÀ )NV)VO CỦA CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE • Kuraridinol: Mạnh hơn acid kojic • 2,4,2',4'-tetrahydroxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-chalcone (Morus nigra stems ext): Mạnh hơn acid kojic lần55 • • • • . lần53 Streppogenin (Morus alba root ext : Mạnh hơn acid kojic lần54 Piceatannol (grape & red wine ext): Mạnh hơn acid kojic . lần57 Gnetol (Gnetum gnemon root ext): Mạnh hơn acid kojic lần56 9-hydroxy-4-methoxypsoralen (Angelica dahurica ext): Mạnh hơn acid kojic lần58 ()ỆU QUẢ )NV)TRO VÀ )NV)VO CỦA CÁC C(ẤT ỨC C(Ế (OẠT TÍN( TYROS)NASE • Linoleic acid trong chiết xuất Portulaca Oleracea L. v{ dầu oliu : tho|i gi|ng tyrosinase42 • Serine protease inhibitors45 nguồn gốc đậu n{nh : bất hoạt protease-activated receptor 2 (PAR- của tế b{o sừng : không cho vận chuyển melanosome đến tế b{o sừng • • • • • Ceramide43 chiết xuất đậu n{nh : trị n|m nhờ ức chế tyrosinase mRNA, chống dị ứng, trẻ hóa da Polyphenol trong tr{ xanh : ức chế cạnh tranh với L-tyrosine ⟶ giảm hoạt tính tyrosinase Sesamol chiết xuất từ dầu mè Sesamum Indicum giảm melanin48, mạnh hơn acid kojic lần Oxyresveratrol chiết xuất d}u tằm : Mạnh hơn acid kojic % lượng sắc tố lần49 Mulberroside F chiết xuất từ l| c}y Morus): Mạnh hơn acid kojic . lần50 FIG. 5 shows titration of mushroom tyrosinase with either , , -trihydroxyisofavone (A) or 5,7,8,4'-tetrahydroxyisofavone (B). The enzyme (0.1 μM) and the isofavone (0.55-7.7 μM in panel A and 0.1-3.5 μM in panel B) were preincubated in 1 mL of 50 mM phosphate buffer (pH 6.8) at 25oC. for 30 min. • Steppogenin (1) • Kuwanon E (2) • Kuwanon U (3) • 8-isoprenyl- ′geranyl- , , ′, ′tetrahydroxy flavanone (4) • Norartocarpetin (5) • Morusinol (6) • Neocyclomorusin (7) • Kuwanon A (8) • Moracin M (9) • Moracin N (10) • Albafuran A (11) • Moracinoside M (12) TÀ) L)ỆU T(AM K(ẢO 1. Andrew D Montemarano. Melasma Treatment & Management. http://emedicine.medscape.com/article/1068640-treatment 2. Joshi SS, Boone SL, Alam M et al. Effectiveness, safety, and effect on quality of life of topical salicylic acid peels for treatment of postinflammatory hyperpigmentation in dark skin. Dermatol. Surg. 35(4), 638-644 (2009). 3. Rajiv I. Nijhawan; Andrew F. Alexis. Medical and Cosmetic Dermatology in Skin of Color Patients: Dyschromias Including Postinflammatory Hyperpigmentation & Melasma. 4. Callender VD, St Surin-Lord S, Davis EC, Maclin M. Postinflammatory hyperpigmentation: etiologic and therapeutic considerations. Am J Clin Dermatol. 2011 Apr 1;12(2):87-99. 5. Grimes PE. Management of hyperpigmentation in darker racial ethnic groups. Semin Cutan Med Surg. 2009 Jun;28(2):77-85. 6. Draelos ZD. Cosmetic therapy. In: Wolverton SE, editor. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; 2007. pp. 761–74. 7. Prignano F, Ortonne JP, Buggiani G, Lotti T. Therapeutic approaches to melasma. Dermatol Clin.2007;25:337–42. 8. Rigopoulos D, Gregoriou S, Katsambas A. Hyperpigmentation and melasma. J Cosmet Dermatol. 2007;6:195–202. 9. Hardwick N, Van Gelder LW, Van der Merwe CA, Van der Merwe MP. Exogenous ochronosis: An epidemiologic study. Br J Dermatol. 1989;120:229–38. 10. Zawar VP, Mhaskar ST. Exogenous ochronosis following hydroquinone for melasma. J Cosmet Dermatol. 2004;3:234–6 11. Picardo M, Carrera M. New and experimental treatments of cloasma and other hypermelanoses. Dermatol Clin. 2007;25:353–62. 12. Kopera D, Hohenleutner U. Ruby laser treatment of melasma and postinflammatory hyperpigmentation. Dermatol Surg. Nov 1995;21(11):994. [Medline]. 13. Taylor CR, Anderson RR. Ineffective treatment of refractory melasma and postinflammatory hyperpigmentation by Q-switched ruby laser. J Dermatol Surg Oncol. Sep 1994;20(9):592-7. 14. Kodali S, Guevara IL, Carrigan CR, Daulat S, Blanco G, Boker A, et al. A prospective, randomized, split-face, controlled trial of salicylic acid peels in the treatment of melasma in Latin American women. J Am Acad Dermatol. Dec 2010;63(6):1030-5. 15. Taylor CR, Anderson RR. Ineffective treatment of refractory melasma and postinflammatory hyperpigmentation by Q-switched ruby laser. J Dermatol Surg Oncol. 1994 Sep;20(9):592-7. 16. http://www.westderm.com.au/solutions/51/face-pigmentation-and-melasma-treatments-brisbane 17. Tse Y, Levine VJ, McClain SA, Ashinoff R. The removal of cutaneous pigmented lesions with the Q-switched ruby laser and the Qswitched neodymium: yttrium-aluminum-garnet laser. A comparative study. J Dermatol Surg Oncol 1994;20:795-800. 18. Angsuwarangsee SA, Polnikorn N. Combined ultrapulse CO2 laser and Q-switched alexandrite laser compared with Q-switched alexandrite laser alone for refractory melasma: split-face design. Dermatol Surg 2003;29:59-64. TÀ) L)ỆU T(AM K(ẢO tt 19. Li Y-H, Chen JZS, Wei H-C, Wu Y, Liu M, Xu YY, et al. Efficacy and safety of intense pulsed light in treatment of melasma in Chinese patients. Dermatol Surg 2008;34:693-701. 20. Wang CC, Hui CY, Sue YM, Wong WR, Hong HS. Intense pulsed light for the treatment of refractory melasma in Asian persons. Dermatol Surg 2004;30:1196-200. 21. Haddad AL, Matos LF, Brunstein F, Ferreira LM, Silva A, Costa D Jr. A clinical, prospective, randomized, double-blind trial comparing skin whitening complex with hydroquinone vs. placebo in the treatment of melasma. Int J Dermatol 2003;42:153-6. 22. Spencer MC. Topical use of hydroquinone for depigmentation. JAMA 1965;194:114-6. 23. Draelos ZD. Skin lightening preparations and the hydroquinone controversy. Dermatol Ther 2007;20:308-13. 24. Fleischer AB Jr, Schwartzel EH, Colby SI, Altman DJ. The combination of 2% 4-hydroxyanisole (Mequinol) and 0.01% tretinoin is effective in improving the appearance of solar lentigines and related hyperpigmented lesions in two double-blind multicenter clinical studies. J Am Acad Dermatol 2000;42:459-67. 25. GriffithsCEM, Finkel LJ, Ditre CM,Hamilton TA, Ellis CN, Voorhees JJ. Topical tretinoin (retinoic acid) improves melasma. A vehiclecontrolled, clinical trial. Br J Dermatol 1993;129:415-21. 26. Dogra S, Kanwar AJ, Parsad D. Adapalene in the treatment of melasma: a preliminary report. J Dermatol 2002;29:539-40. 27. Nordlund JJ, Grimes PE, Ortonne JP. The safety of hydroquinone. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:781-7. 28. Vaneeta M. Sheth, and Amit G. Pandya. Melasma: A comprehensive update. doi:10.1016/j.jaad.2011.06.001 29. Mauricio T, Karmon Y, Khaiat A. A randomized and placebo-controlled study to compare the skin-lightening efficacy and safety of lignin peroxidase cream vs. 2% hydroquinone cream. J Cosmet Dermatol. Dec 2011;10(4):253-9 30. Kowichi Jimbow, Hiroko Obata, Madhu A. Pathak and Thomas B. Fitzpatrick. Mechnism of Depigmentation by Hydroquinone. The Juornal of Investigate Dermatology, 62:436-449, 1974 31. Metabolism of Hydroquinone by Human Myeloperoxidase: Mechanisms of Stimulation by Other Phenolic Compounds. Archives Of Biochemistry And Biophysics. Vol. 286, No. 1, April, pp. 76-84, 1991 32. Costin, G-E., Hearing, V. J. Human skin pigmentation: melanocytes modulate skin color in response to stress. FASEB J. 21, 976–994 (2007) 33. Vincent J. Hearing. Milestones in Melanocytes/Melanogenesis. doi:10.1038/skinbio.2011.1 34. Cui R, Widlund HR, Feige E et al. (2007) Central role of p53 in the suntan response and pathologic hyperpigmentation. Cell 128:853–64 35. Eller MS, Ostrom K, Gilchrest BA (1996) DNA damage enhances melanogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 93:1087–92 36. Eller MS, Yaar M, Gilchrest BA (1994) DNA damage and melanogenesis. Nature 372:413–4 37. Josefina Navarrete-Solıs, Juan Pablo Castanedo-Cazares, Bertha Torres-Alvarez, Cuauhtemoc Oros-Ovalle, Cornelia Fuentes-Ahumada, Francisco Javier Gonzalez, Juan David Martınez-Ramırez, and Benjamin Moncada. A Double-Blind, Randomized Clinical Trial of Niacinamide 4% versus Hydroquinone 4%in the Treatment of Melasma. Dermatology Research and Practice, Volume 2011, Article ID 379173, 5 pages. doi:10.1155/2011/379173 TÀ) L)ỆU T(AM K(ẢO tt 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. Imokawa G (1989) Analysis of initial melanogenesis including tyrosinase transfer and melanosome differentiation through interrupted melanization by glutathione. J Invest Dermatol 93:100–7 Imokawa G, Mishima Y (1982) Loss of melanogenic properties in tyrosinases induced by glycosylation inhibitors within malignant melanoma cells. Cancer Res 42:1994–2002 Li B, Huang Y, Paskewitz SM. Hen egg white lysozyme as an inhibitor of mushroom tyrosinase. FEBS Lett. 2006 Mar 20;580(7):1877-82. Epub 2006 Feb 28. Chang TS* 200 Two potent suicide substrates of mushroom tyrosinase: , , ’-trihydroxyisoflavone and , , , ’tetrahydroxyisoflavone. J Agric Food Chem 55: 2010 – 2015 Ando H, Ryu A, Hashimoto A, Oka M, Ichihashi M (1998) Linoleic acid and a-linolenic acid lightens ultraviolet-induced hyperpigmentation of the skin. Arch Dermatol Res 290:375–81 Kim D-S, Kim S-Y, Chung J-H, Kim K-H, Eun H-C, Park K-C (2002) Delayed ERK activation by ceramide reduces melanin synthesis in human melanocytes. Cell Signal 14:779–85 Jin, Y. H.; Lee, S. J.; Chung, M. H.; Park, J. H.; Park, Y. I.; Cho, T. H.; Lee, S. K. Aloesin and arbutin inhibit tyrosinase activity in a synergistic manner Via a different action mechanism. Arch. Pharmacal Res. 1999, 22, 232-236. Seiberg, M., Paine, C., Sharlow, E., Andrade-Gordon, P., Costanzo, M., Eisinger, M., and Shapiro, S.S. (2000b). The proteaseactivated receptor 2 regulates pigmentation via keratinocytes-melanocyte interactions. Exp. Cell. Res. 254, 25–32. Zhuang JX, Hu YH, Yang MH, Liu FJ, Qiu L, Zhou XW, Chen QX. Irreversible competitive inhibitory kinetics of cardol triene on mushroom tyrosinase. J Agric Food Chem. 2010 Dec 22;58(24):12993-8. doi: 10.1021/jf103723k. Epub 2010 Dec 1. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=b3fd799d-3d27-4683-9d9b-3ed43722704c Mahendra Cumar. C (September 2009). Bioactivity and bioavailability of lignans from sesame (Sesamum indicum. L). Shin, N.H.; Ryu, S.Y.; Choi, E.J.; Kang, S.H.; Chang, I.M.; Min, K.R.; Kim, Y. Oxyresveratrol as the potent inhibitor on dopa oxidase activity of mushroom tyrosinase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 243, 801-803. Lee, S.H.; Choi, S.Y.; Kim, H.; Hwang, J.S.; Lee, B.G.; Gao, J.J.; Kim, S.Y. Mulberroside F isolated from the leaves of Morus alba inhibits melanin biosynthesis. Biol. Pharm. Bull. 2002, 25, 1045-1048. Ryu, Y.B.; Ha, T.J.; Curtis-Long, M.J.; Ryu, H.W.; Gal, S.W.; Park, K.H. Inhibitory effects on mushroom tyrosinase by flavones from the stem barks of Morus lhou (S.) Koidz. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2008, 23, 922-930. Kim, S.J.; Son, K.H.; Chang, H.W.; Kang, S.S.; Kim, H.P. Tyrosinase inhibitory prenylated flavonoids from Sophora flavescens. Biol. Pharm. Bull. 2003, 26, 1348-1350. Hyun, S.K.; Lee, W.H.; Jeong, da.M.; Kim, Y.; Choi, J.S. Inhibitory effect of kurarinol, kuraridinol, and trifolirhizin from Sophora flavescens on tyrosinase and melanin synthesis. Biol. Pharm. Bull. 2008, 31, 154-158. TÀ) L)ỆU T(AM K(ẢO tt 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. Jeong, S.H.; Ryu, Y.B.; Curtis-Long, M.J.; Ryu, H.W.; Baek, Y.S.; Kang, J.E.; Lee, W.S.; Park, K.H. Tyrosinase Inhibitory Polyphenols from Roots of Morus lhou. J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 1195-1203. Zhang, X.; Hu, X.; Hou, A.; Wang. H. Inhibitory effect of 2,4,2',4'-tetrahydroxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-chalcone on tyrosinase activity and melanin biosynthesis. Biol. Pharm. Bull. 2009, 32, 86-90. Ohguchi, K.; Tanaka, T.; Iliya, I.; Ito, T.; Iinuma, M.; Matsumoto, K.; Akao, Y.; Nozawa, Y. Gnetol as a potent tyrosinase inhibitor from genus Gnetum. Biosci. Biotechnol., Biochem. 2003, 67, 663-665. 72. Yokozawa, T.; Kim, Y.J. Piceatannol inhibits melanogenesis by its antioxidative actions. Biol. Pharm. Bull. 2007, 30, 2007-2011. Piao, X.L.; Baek, S.H.; Park, M.K.; Park, J.H. Tyrosinase-inhibitory furanocoumarin from Angelica dahurica. Biol. Pharm. Bull. 2004, 27, 1144-1146. Lin, V.C.; Ding, H.Y.; Tasi, P.C.; Wu, J.Y.; Lu, Y.H.; Chang, T.S. In vitro and in vivo melanogenesis inhibition by biochanin A from Trifolium pretense. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2011, 75, 914–918. Sabudak, T.; Khan, M.T.; Choudhary, M.I.; Oksuz, S. Potent tyrosinase inhibitors from Trifolium balansae. Nat. Prod. Res. 2006, 20, 665-670. Kikuchi, T.; Zhang, J.; Huang, Y.; Watanabe, K.; Ishii, K.; Yamamoto, A.; Fukatsu, M.; Tanaka, R.; Akihisa, T. Glycosidic inhibitors of melanogenesis from leaves of Momordica charantia. Chem. Biodivers. 2012, 9, 1221–1230. Halaban, R.; Cheng, E.; Zhang, Y.; Moellmann, G.; Hanlon, D.P.; Michalak, M.; Setaluri, V.; Hebert, D.N. Aberrant retention of tyrosinase in the endoplasmic reticulum mediates accelerated degradation of the enzyme and contributes to the dedifferentiated phenotype of amelanotic melanoma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 6210–6215. Newton, R.A.; Cook, A.L.; Roberts, D.W.; Leonard, J.H.; Sturm, R.A. Post-transcriptional regulation of melanin biosynthetic enzymes by cAMP and resveratrol in human melanocytes. J. Invest. Dermatol. 2007, 127, 2216–2227. Hershko, A.; Ciechanover, A. The ubiquitin system. Annu. Rev. Biochem. 1998, 67, 425–479. Ando, H.; Funasaka, Y.; Oka, M.; Ohashi, A.; Furumura, M.; Matsunaga, J.; Matsunaga, N.; Hearing, V.J.; Ichihashi, M. Possible involvement of proteolytic degradation of tyrosinase in the regulatory effect of fatty acids on melanogenesis. J. Lipid Res. 2009, 40, 1312–1316. Fujita, H.; Motokawa, T.; Katagiri, T.; Yokota, S.; Yamamoto, A.; Himeno, M.; Tanaka, Y. Inulavosin, a melanogenesis inhibitor, leads to mistargeting of tyrosinase to lysosomes and accelerates its degradation. J. Invest. Dermatol. 2009, 129, 1489–1499. Fujita, H.; Hongo, M.; Mochizuki, M.; Yokoyama, K.; Tanaka, Y. Inhibitory effects of 16-hydroxy-9-oxo-10E,12E,14Eoctadecatrienoic acid (Corchorifatty acid B) isolated from Melissa officinalis Linné on melanogenesis. Exp. Dermatol. 2011, 20, 420–424. Xie, S.H.; Chen, Z.Q.; Ma, P.C. Down-regulation of melanin synthesis and transfer by paeonol and its mechanisms. Am. J. Chin. Med. 2007, 35, 141–153. TÀ) L)ỆU T(AM K(ẢO tt 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. Bu, J.; Ma, P.C.; Chen, Z.Q.; Zhou, W.Q.; Fu, Y.J.; Li, L.J.; Li, C.R. Inhibition of MITF and tyrosinase by paeonol-stimulated JNK/SAPK to reduction of phosphorylated CREB. Am. J. Chin. Med. 2008, 36, 245–263. Lee, Y.S.; Kim, H.K.; Lee, K.J.; Jeon, HW.; Cui, S.; Lee, Y.M.; Moon, B.J.; Kim, Y.H.; Lee, Y.S. Inhibitory effect of glyceollin isolated from soybean against melanogenesis in B16 melanoma cells. BMB Rep. 2010, 43, 461–467. Matsuda, H.; Nakashima, S.; Oda, Y.; Nakamura, S.; Yoshikawa, M. Melanogenesis inhibitors from the rhizomes of Alpinia officianrum in B16 melanoma cells. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 6048–6053. S.M. An, S.I. Lee, S.W. Choi, S.-W. Moon and Y.C. Boo. p-Coumaric acid, a constituent of Sasa quelpaertensis Nakai, inhibits cellular melanogenesis stimulated by a-melanocyte stimulating hormone. BJD British Journal of Dermatology. Cho, M.; Ryu, M.; Jeong, Y.; Chung, Y.H.; Kim, D.E.; Cho, H.S.; Kang, S.; Han, J.S.; Chang, M.Y.; Lee, C.K.; Jin, M.; Kim, H.J.; Oh, S. Cardamonin suppresses melanogenesis by inhibition of Wnt/beta-catenin signaling. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009, 390, 500–505. Masuda, M.; Itoh, K.; Murata, K.; Naruto, S.; Uwaya, A.; Isami, F.; Matsuda, H. Inhibitory effects of Morinda citrifolia extract and its constituents on melanogenesis in murine B16 melanoma cells. Biol. Pharm. Bull. 2012, 35, 78–83. Shirasugi, I.; Kamada, M.; Matsui, T.; Sakakibara, Y.; Liu, M.C.; Suiko, M. Sulforaphane inhibited melanin synthesis by regulating tyrosinase gene expression in B16 mouse melanoma cells. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010, 74, 579–582. Tu, C.X.; Lin, M.; Lu, S.S.; Qi, X.Y.; Zhang, R.X.; Zhang, Y.Y. Curcumiin inhibits melanogenesis in human melanocytes. Phytother. Res. 2012, 26, 174–179. Lee, J.H.; Jang, J.Y.; Park, C.; Kim, B.W.; Choi, Y.H.; Choi, B.T. Curcumin suppresses alpha-melanocyte stimulating hormonestimulated melanogenesis in B16F10 cells. Int. J. Mol. Med. 2010, 26, 101–106. Park, K.T.; Kim, J.K.; Hwang, D.; Yoo, Y.; Lim, Y.H. Inhibitory effect of mulberroside A and its derivatives on melanogenesis induced by ultraviolet B irradiation. Food Chem. Toxicol. 2011, 49, 3038–3045. Feng-Lin Yen, Moo-ChinWang, Chan-Jung Liang, Horng-Huey Ko, and Chiang-Wen Lee. Melanogenesis Inhibitor(s) fromPhyla nodiflora Extract.