Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24 tháng đến 72 tháng

Chia sẻ: Tiêu Kính Đằng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:157

Thêm vào BST

Báo xấu

46
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24 tháng đến 72 tháng được thực hiện với mục tiêu nhằm: mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ 24-72 tháng tuổi, xác định một số yếu tố nguy cơ đến rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi, đánh giá kết quả can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi. Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24 tháng đến 72 tháng

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC ------------------ LÊ THỊ KIM DUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TỪ 24 THÁNG ĐẾN 72 THÁNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÁI NGUYÊN - NĂM 2021
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC ------------------ LÊ THỊ KIM DUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TỪ 24 THÁNG ĐẾN 72 THÁNG Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 9720106 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. PGS.TS. Phạm Trung Kiên 2. TS. Nguyễn Thị Thanh Mai THÁI NGUYÊN - NĂM 2021
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tự kỷ (Autism) là một rối loạn phức tạp về phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorder) ở mức độ từ nhẹ đến nặng, khởi phát sớm từ khi trẻ còn nhỏ (thường trước 3 tuổi) và diễn biến kéo dài với biểu hiện đặc trưng là khiếm khuyết về tương tác xã hội, ngôn ngữ, giao tiếp và hành vi định hình, rập khuôn, sở thích thu hẹp [16]. Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, tỉ lệ tự kỷ gia tăng một cách đáng lo ngại [32]. Theo trung tâm Kiểm soát và phòng bệnh (CDC) năm 2007 tại Mỹ tỉ lệ tự kỷ là 1/150 trẻ (6,6‰), nhưng đến năm 2018, tỉ lệ này là 1/59 trẻ (khoảng 1,7%) [49], [107],[124]. Ở các nước đang phát triển tỉ lệ tự kỷ ước tính khoảng 1,5% dân số [124]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu dịch tễ mới nhất về tự kỷ tại 8 tỉnh thành đại diện toàn quốc công bố năm 2019, tỉ lệ mắc tự kỷ ở trẻ 18-30 tháng là 0,758% [31]. Hiện nay, nguyên nhân của tự kỷ chưa được xác định rõ ràng, được cho rằng rất phức tạp từ sự kết hợp của nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, sinh học và môi trường. Tager-Flusberg H (2016) phân tích các nghiên cứu trên trẻ sinh đôi và phân tích gen đã cho rằng: tự kỷ liên quan đến yếu tố di truyền hoặc yếu tố môi trường hoặc tương tác giữa gen-môi trường [196]. Theo nhiều tác giả, tự kỷ có tính di truyền cao, nhưng môi trường và sự tương tác giữa gen và môi trường cũng là những yếu tố nguy cơ quan trọng của tự kỷ [124],[172]. Do đó, việc xác định được các yếu tố nguy cơ là nhiệm vụ, mặc dù luôn là thách thức, là mục tiêu trong tương lai của dịch tễ học tự kỷ [124], với mong muốn có thể đưa ra những khuyến cáo quan trọng cho phòng bệnh, giảm tỉ lệ mắc tự kỷ. Mặc dù có sự nỗ lực nghiên cứu phối hợp của nhiều lĩnh vực như y tế, giáo dục…cho đến nay, tự kỷ vẫn được xác định là một khuyết tật tồn tại suốt cuộc đời, không có khả năng điều trị khỏi hoàn toàn [16],[149]. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu đã chứng minh, trẻ mắc tự kỷ nếu được phát hiện, can thiệp sớm và tích cực trước tuổi đi học, sẽ mang lại cho trẻ tự kỷ cơ hội hòa nhập với xã hội, đồng thời cải thiện chất lượng sống, giảm bớt gánh nặng cho trẻ cùng gia đình và xã hội [25],[32]. Vì vậy, rất lợi ích nếu trẻ ở lứa tuổi 24-72 tháng được quan tâm, đặc biệt phát hiện sớm ở lứa tuổi 24-35 tháng dựa trên cơ sở được nhận biết các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của tự kỷ, để trẻ có cơ hội được can thiệp sớm. Các chiến lược can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ ngày càng
2 phát triển với nhiều phương pháp tiếp cận mới đã mang lại những thay đổi đáng kể cho trẻ tự kỷ ở nhiều quốc gia trên thế giới và Việt Nam. Cùng với xu hướng chung tại Việt Nam, Thái Nguyên - một trung tâm chính trị, kinh tế, văn hóa của khu vực miền núi phía Bắc Việt Nam, là một trong số ít các tỉnh thành bắt đầu có sự nhận thức và quan tâm tích cực đến trẻ em mắc tự kỷ trong thập kỷ gần đây. Năm 2014, nghiên cứu khảo sát tự kỷ ở lứa tuổi từ 16-60 tháng tại cộng đồng tỉnh Thái Nguyên ghi nhận tỉ lệ là 0,45% [12]. Thực tế trẻ tự kỷ tại Thái Nguyên chưa được phát hiện sớm, chưa được chẩn đoán xác định tại tỉnh, nhưng số trẻ mắc tự kỷ sau khi được chẩn đoán tại Hà Nội đã được tiếp cận dịch vụ can thiệp, điều trị ở bệnh viện và các trung tâm của địa phương ngày càng gia tăng nhanh chóng. Tuy nhiên, kết quả can thiệp còn nhiều hạn chế, chưa có sự kết hợp đa chyên ngành và chưa có các nghiên cứu đánh giá về lĩnh vực này nhằm nhìn nhận một cách khách quan, hướng đến những thay đổi để đạt được hiệu quả can thiệp tốt hơn cho trẻ tự kỷ tại Thái nguyên. Thực tế nêu trên cho thấy việc tăng cường nhận biết các dấu hiệu lâm sàng nhằm phát hiện sớm, chẩn đoán sớm, đánh giá kết quả can thiệp, đồng thời tìm các yếu tố nguy cơ giúp cho tuyên truyền, tư vấn phòng mắc tự kỷ tại Thái Nguyên trở thành vấn đề rất cần được quan tâm nghiên cứu. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ 24-72 tháng tuổi 2. Xác định một số yếu tố nguy cơ đến rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi 3. Đánh giá kết quả can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi
3 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm tự kỷ Thuật ngữ “Autism” có nguồn gốc từ từ “Autos” - tiếng Hi Lạp có nghĩa là “tự thân” dùng để mô tả những bệnh nhân có biểu hiện cô lập, rút lui khỏi xã hội [51]. Chứng tự kỷ thực sự được công nhận vào năm 1943 bởi Leo Kanner (1894-1981) - một bác sĩ tâm thần tại Bệnh viện Johns Hopkins, Hoa Kỳ. Kanner cho rằng: “Tự kỷ là sự rút lui cực đoan của một số trẻ em từ lúc mới bắt đầu cuộc sống, triệu chứng đặc biệt của bệnh là một sự hiếm thấy, đó là sự rối loạn từ cội rễ, là sự không có khả năng của những trẻ này trong việc thiết lập các mối quan hệ bình thường với những người khác và hoạt động một cách bình thường với các tình huống từ lúc chúng bắt đầu cuộc sống”[118]. Những thay đổi trong quan điểm về các dạng rối loạn kiểu tự kỷ có thể nhận thấy trong lịch sử của hai hệ thống phân loại rối loạn tâm thần quốc tế. Đó là: Bảng thống kê, phân loại quốc tế về các bệnh và những vấn đề liên quan đến sức khỏe (ICD) do Tổ chức Y tế Thế giới công bố và Sổ tay chẩn đoán và thống kê rối loạn tâm thần (DSM) của Hội tâm thần học Mỹ. Trong những phiên bản đầu tiên, ICD chưa đề cập đến vấn đề tự kỷ; còn ở phiên bản DSM-I (1952), DSM-II (1968), tự kỷ được cho là một dạng tâm thần phân liệt. Lần tái bản thứ 10 của ICD (1992) và các lần tái bản thứ III và IV của DSM đã dựa trên quan điểm hiện đại cho rằng tự kỷ là một trong các dạng rối loạn về phát triển ở trẻ em [40],[208]. Theo DSM-IV, “Rối loạn tự kỷ” nằm trong nhóm “Rối loạn phát triển lan tỏa (Pervasive Developmental Disorder)” với 5 dạng chính là: (1) Rối loạn tự kỷ (Autistic Disorder), (2) Rối loạn Asperger (Asperger Disorder ), (3) Rối loạn thoái triển tuổi ấu thơ (Chidhood Disintergrative Disorder ), (4) Hội chứng Rett (Rett Disorder), (5) Rối loạn phát triển lan tỏa - không đặc hiệu (Pervasive Developmental Disorder - Not Otherwise Specified) [40]. Cùng với quá trình nghiên cứu về “tự kỷ”, các nhà khoa học nhận thấy có sự phát triển khá đa dạng các biểu hiện “tự kỷ” và điều đó hướng họ đến một thuật ngữ có phạm vi mô tả lớn hơn, có thể bao gồm nhiều dạng tự kỷ. Vì lí do này thuật ngữ “rối loạn phổ tự kỷ” (Autism Spectrum Disorders - ASDs) ra đời vào những năm 70 và 80 của thế kỷ XX. Người có quan điểm nổi bật là Lorna Wing. Năm 1996, Lorna Wing đã sử dụng thuật ngữ
4 “Autistic Spectrum” (phổ tự kỷ) [207]. Sau đó, thuật ngữ này đã bắt đầu được sử dụng trong các bài viết về tự kỷ, tuy chưa được công nhận chính thức [83],[106],[111]. Năm 2013, tại phiên bản DSM-5, “rối loạn phổ tự kỷ” chính thức được sử dụng và không còn xu hướng phân chia các dạng khác nhau, với một tiêu chí chẩn đoán chung [42]. Cũng theo phiên bản phân loại mới này, tự kỷ (Autism) là một rối loạn phức tạp về phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorder) với biểu hiện đặc trưng là khiếm khuyết về tương tác xã hội, ngôn ngữ, giao tiếp và hành vi định hình, rập khuôn, sở thích thu hẹp, mức độ từ nhẹ đến nặng, khởi phát sớm từ khi trẻ còn nhỏ (thường trước 3 tuổi) và diễn biến kéo dài trong suốt cuộc đời [42]. Trong phạm vi nghiên cứu của mình, chúng tôi hướng đến đối tượng trẻ mắc rối loạn phổ tự kỷ, sử dụng ngắn gọn với thuật ngữ là “Tự kỷ”. 1.2. Dịch tễ học tự kỷ 1.2.1. Tỉ lệ mắc Trên thế giới tỉ lệ mắc tự kỷ tăng lên nhanh chóng. Theo trung tâm kiểm soát và phòng bệnh (CDC) của Mỹ năm 2007, tỉ lệ tự kỷ tại Mỹ là 1/150 trẻ (6,6‰), nhưng đến năm 2018, tỉ lệ này là 1/59 trẻ [49],[124]. Atladottir H.O và cs nghiên cứu trên tất cả trẻ sinh ra ở Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển và Tây Úc, từ năm 2007-2011, nhận thấy tỉ lệ hiện mắc tự kỷ đã vượt quá 1% ở Phần Lan và Thụy Điển, 1,5% ở Đan Mạch; tỉ lệ hiện mắc gia tăng theo độ tuổi [45]. Erskine và cs (2016) trong một báo cáo tổng quan nghiên cứu trên toàn cầu về gánh nặng bệnh tật do rối loạn tâm thần kinh ở trẻ 5-17 tuổi nhận định tỉ lệ tự kỷ lên tới 16,1% [80]. Ở Việt Nam, chứng tự kỷ mới được quan tâm trong vài thập niên gần đây. Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy số lượng trẻ được chẩn đoán và điều trị tự kỷ ngày càng nhiều, số trẻ tự kỷ đến khám năm 2007 tăng gấp 50 lần so với năm 2000, số trẻ đến điều trị tự kỷ năm 2007 tăng gấp 33 lần so với năm 2000; xu thế mắc tự kỷ tăng nhanh từ 122% lên đến 268% trong giai đoạn 2004-2007 so với năm 2000 [2]. Tại thành phố Hồ Chí Minh, nếu năm 2000 chỉ có 2 trẻ đến Bệnh viện Nhi đồng 1 khám và điều trị chứng tự kỷ, thì năm 2008 số trẻ đến khám là 324, tăng hơn 160 lần [19]. Cho đến nay, Việt Nam chưa có số liệu dịch tễ về tỉ lệ trẻ em mắc tự kỷ trên phạm vi toàn quốc. Hiện tại mới chỉ có một số ít nghiên cứu dịch tễ được công bố như nghiên cứu sàng lọc 6.583 trẻ từ 18 đến 24 tháng
5 tuổi của tác giả Nguyễn Thị Hương Giang và cs tại Thái Bình (2012), cho thấy tỉ lệ mắc tự kỷ là 0,46%; trong nghiên cứu sàng lọc 7.316 trẻ em từ 18 đến 60 tháng tuổi tại Thái Nguyên của Phạm Trung Kiên, tỉ lệ mắc tự kỷ là 0,45%; Nguyễn Thị Hoàng Yến nghiên cứu tại một số tỉnh phía Bắc khác thấy tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ em dao động trong khoảng 0,4- 0,5% [2],[12],[32]. Nghiên cứu dịch tễ mới nhất về tự kỷ tại Việt Nam đã công bố tỉ lệ mắc tự kỷ ở trẻ 18-30 tháng khu vực phía bắc Việt Nam là 0,752% [105] và 8 tỉnh thành trong toàn quốc là 0,758% [31]. Số trẻ em mắc tự kỷ được phát hiện ngày càng nhiều và điều này đang là thách thức lớn đối với nhiều quốc gia, từ những nước phát triển như Mỹ, đến các nước đang phát triển như Việt Nam [19],[167]. Một câu hỏi được nhiều người đặt ra: tại sao tự kỷ lại gia tăng nhanh chóng như vậy? Các nhà chuyên gia trong lĩnh vực y học cho rằng, một phần do sự thay đổi về tiêu chuẩn chẩn đoán [124],[189]. Ngoài ra, theo Hyman, S.L và cs (2020), có thể sự gia tăng thực sự của tỉ lệ mắc tự kỷ liên quan đến các yếu tố nguy cơ sinh học khác [107]. Như vậy, có thể còn nhiều nguyên nhân khác dẫn đến tỉ lệ tự kỷ gia tăng một cách rõ rệt cần được nghiên cứu thêm. 1.2.2. Về giới tính Theo hầu hết các số liệu nghiên cứu trên thế giới, tự kỷ gặp nhiều ở trẻ nam hơn trẻ nữ. Theo Trung tâm kiểm soát và phòng bệnh (CDC) của Mỹ năm 2014, tự kỷ phổ biến hơn ở trẻ nam (1/42) so với trẻ nữ (1/189) [167]. Số liệu mới nhất về dịch tễ học tự kỷ của Kristen Lyall và cs (2017) cho thấy tỉ lệ tự kỷ ở trẻ nam/trẻ nữ là 4/1 [124]. Tương tự kết quả nghiên cứu của các tác giả trên thế giới, ở Việt Nam tỉ lệ trẻ nam mắc tự kỷ nhiều hơn trẻ nữ ở tất cả các nghiên cứu, dao động từ 3,7/1 đến 7,1/1 [2],[12],[32]. Tuy nhiên, một nghiên cứu trên quy mô lớn đã phát hiện ra rằng trẻ nữ bị tự kỷ thường có khiếm khuyết lớn hơn trẻ nam bị tự kỷ, thể hiện ở khả năng giao tiếp xã hội, khả năng nhận thức và ngôn ngữ thấp hơn, thích ứng kém hơn và có nhiều hành vi nặng hơn [87]. Nghiên cứu của Song, L và cs (2020) cho rằng, tình trạng thiếu vitamin D gặp phổ biến ở trẻ tự kỷ, mà vitamin D có tác dụng làm tăng nồng độ estrogen, estrogen rất quan trọng cho sự phát triển não bộ; điều này có thể giải thích tại sao nam giới có nguy cơ mắc tự kỷ cao gấp 4-5 lần so với nữ giới [192]. Một số tác giả đưa ra giả thuyết rằng trẻ nữ có thể có một kiểu hình tự kỷ khác với trẻ nam. Điều này cho thấy có thể nhiễm sắc thể giới tính liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ. Alaerts và cs (2016), Smith và cs (2019)
6 nghiên cứu sự khác biệt về tổ chức vỏ não ở nam và nữ mắc tự kỷ dựa trên hình ảnh cộng hưởng từ chức năng (Functional Magnetic Resonance Imaging-fMRI đã tìm thấy sự khác nhau về kết nối chức năng (Seed - to - voxel) trong não của trẻ tự kỷ nam và nữ, điều này dẫn đến sự khác biệt về giới tính ở trẻ tự kỷ [35],[190]. 1.3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ Đánh giá về nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ với trẻ được chẩn đoán tự kỷ luôn là yêu cầu được các nhà khoa học đặt ra. Tuy nhiên, cho đến nay nguyên nhân của tự kỷ vẫn chưa được xác định rõ ràng và còn nhiều tranh luận [107]. Theo Masi và các cs (2017), Cheng J và các cs (2019) nguyên nhân của tự kỷ thường được cho là do di truyền kết hợp với yếu tố môi trường [65],[144]. Tordjman và cs (2014), Tager-Flusberg H (2016) cho rằng nguyên nhân của tự kỷ rất phức tạp, liên quan đến yếu tố di truyền hoặc yếu tố môi trường hoặc tương tác giữa gen-môi trường [196]. Bae và cs (2015) cho rằng các nguyên nhân di truyền của tự kỷ làm thay đổi phát triển của não [47]. Theo các nghiên cứu về dịch tễ học tự kỷ, có thể chia ra các nhóm nguy cơ chính như sau [2],[91],[196]. 1.3.1. Yếu tố di truyền Việc xác định nguyên nhân di truyền giúp cho các bác sĩ lâm sàng có nhiều thông tin hơn để tư vấn di truyền cho các gia đình về tiên lượng cũng như nguy cơ mắc tự kỷ ở những trẻ sinh sau, đồng thời giúp ngăn ngừa về các vấn đề sức khỏe Nhi khoa cho trẻ tự kỷ. Với sự tiến bộ của khoa học kĩ thuật hiện đại, xét nghiệm về di truyền có thể xác định được nguyên nhân cụ thể của tự kỷ, giúp ích cho việc lựa chọn các can thiệp hiệu quả cho trẻ [107]. Gần đây, các nghiên cứu ở Hoa Kỳ và Châu Âu ước tính các tác động của di truyền liên quan đến tự kỷ lên tới 50-95% [124]. Nhiều bằng chứng cho rằng yếu tố di truyền đóng vai trò chính là nguyên nhân gây tự kỷ. Nghiên cứu đoàn hệ đa quốc gia trên trẻ em ở Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển, Israel và Tây Úc của Bai D và cs (2019) về các yếu tố di truyền, môi trường với tự kỷ nhận thấy tỉ lệ di truyền liên quan đến tự kỷ trung bình (95% CI: 80,8% (73,2%-85,5%), các ước tính cụ thể theo quốc gia là từ 50,9% (25,1%-75,6%) (Phần Lan) đến 86,8% (69,8%-100,0%) (Israel). Đối với các quốc gia Bắc Âu, ước tính các tác động của di truyền liên quan đến tự kỷ dao động từ 81,2 - 82,7% [48]. * Gen gây tự kỷ: có nhiều gen đóng góp vào nguyên nhân của tự kỷ [16], [158].
7 Nghiên cứu của Pinto D và các cs (2010) cho rằng có khoảng 5 hoặc 6 gen chính và khoảng 30 gen phụ có liên quan đến phát triển rối loạn phổ tự kỷ [166]. Các phương pháp giải trình tự thế hệ tiếp theo (Next Generation Sequencing - NGS) đã cách mạng hóa việc phát hiện gen tự kỷ, đóng góp đáng kể vào dữ liệu di truyền chức năng, liên kết các đột biến thường liên quan đến tự kỷ với các gen liên quan đến tự kỷ [79],[180]. * Bất thường về gen: Muhler R và cs (2004) nhận thấy: khoảng 10-15% các trường hợp bị tự kỷ của các nghiên cứu trong hai mươi năm qua có liên quan đến những bất thường về gen [155]. Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Trang và cs (2018) cho kết quả kiểu gen CT+TT của đa hình C677T và AC+CC của đa hình gen A1298C có nguy cơ (OR) cao hơn kiểu gen bình thường với tỉ lệ tương ứng là 5,69 và 11,0 [29]. Hiện nay các nhà nghiên cứu nhận thấy khiếm khuyết di truyền ở hơn 100 locus gen, hàng trăm biến thể số bản sao (CNVs) và đa hình nucleotide (SNV) (SNPs) liên quan đến khoảng 20% trường hợp tự kỷ [125],[213],[79] * Không có đột biến gen cụ thể nào được xác định là duy nhất đối với tự kỷ, có sự chồng chéo di truyền đáng kể giữa tự kỷ và các rối loạn phát triển thần kinh khác, bao gồm khuyết tật trí tuệ, động kinh, tâm thần phân liệt [107]. Khoảng 10% trẻ tự kỷ được xác định là có hội chứng Down, hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy, xơ cứng củ hoặc các rối loạn về di truyền và nhiễm sắc thể khác [183],[204]. Các nghiên cứu cho rằng nhiễm sắc thể giới tính X, gen Neuroligin ở vị trí Xq13 liên quan đến tự kỷ. Có khoảng 10% trẻ nam mắc tự kỷ liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gẫy (Fragile X) [73]. * Sinh đôi cùng trứng: Bằng chứng ấn tượng nhất chứng tỏ di truyền đóng một vai trò quan trọng trong nhiều trường hợp mắc tự kỷ xuất phát từ những cặp sinh đôi cùng trứng (những trẻ có gen giống nhau). Tick B và cs (2016) trong một nghiên cứu phân tích tổng hợp các nghiên cứu sinh đôi trên 6413 cặp sinh đôi tự kỷ và không tự kỷ tại Anh, nhận thấy 98% trường hợp đồng mắc tự kỷ cặp sinh đôi cùng trứng, trong khi ở trẻ sinh đôi khác trứng, tỉ lệ này là 53-67%, ước tính di truyền từ 64-91%. Đây là bằng chứng mạnh mẽ cho giả thuyết nguyên nhân di truyền gây ra tự kỷ [198]. * Anh/chị/em ruột: vai trò của di truyền trong tự kỷ được cung cấp thêm bằng chứng qua kết quả của các nghiên cứu: cặp cha mẹ có 1 trẻ tự kỷ thì nguy cơ sinh ra trẻ thứ hai bị tự kỷ cao hơn so với cặp cha mẹ có trẻ phát triển bình thường. Theo số liệu
8 của Trung tâm kiểm soát và phòng bệnh (CDC) của Mỹ năm 2014 nếu cha mẹ có con tự kỷ thì nguy cơ từ 2% đến 18% con thứ hai cũng bị ảnh hưởng, những trẻ này có thể bị tự kỷ hoặc có vấn đề liên quan đến tự kỷ [167]. Điều này có nghĩa là những đứa trẻ này có thể có một vài gen chứ không phải là toàn bộ gen liên quan đến tự kỷ ở anh/chị/em ruột [9]. Việc xác định được nguyên nhân di truyền ở trẻ tự kỷ là rất quan trọng. Bác sĩ cần tư vấn di truyền cho gia đình trẻ tự kỷ theo nguyên nhân cụ thể đã được xác định. Với những trường hợp không được xét nghiệm hoặc đã xét nghiệm nhưng không xác định được nguyên nhân, thì việc tư vấn cho gia đình có trẻ tự kỷ về tỉ lệ mắc tự kỷ ở những đứa trẻ sinh tiếp sau theo các nghiên cứu ước tính như sau: Đối với cặp vợ chồng có 1 con mắc tự kỷ không rõ nguyên nhân, có thể ước tính tỉ lệ mắc tự kỷ ở trẻ tiếp theo là khoảng 10% (khoảng 4-14%), nếu một cặp vợ chồng đã có ≥2 trẻ mắc tự kỷ không rõ nguyên nhân (vô căn), khả năng trẻ tiếp theo mắc tự kỷ có thể lên tới 32% đến 36%. Tuy nhiên, ngoài nguy cơ mắc tự kỷ thì anh/chị/em của trẻ mắc tự kỷ còn có thể có nguy cơ rối loạn ngôn ngữ từ 20-25% và các rối loạn phát triển thần kinh và tâm thần khác [107]. 1.3.2. Tuổi của cha/mẹ Có khá nhiều nghiên cứu xác định được tuổi của cha và mẹ liên quan đến tự kỷ ở con [2],[55],[152]. Nhìn chung, những trẻ được sinh ra từ những bà mẹ lớn tuổi (trên 35 tuổi) có nguy cơ mắc tự kỷ và những bệnh lý thần kinh cũng chiếm tỉ lệ cao hơn, nguy cơ tăng dần khoảng 5 năm, rõ rệt nhất ở tuổi 40-45 [74]. Năm 2019, Bolte S và cs xem xét những yếu tố môi trường liên quan đến bệnh nguyên của tự kỷ, đã đưa ra cảnh báo: Tuổi mẹ tăng lên 10 tuổi khi sinh con có liên quan đến nguy cơ mắc tự kỷ cao hơn 18% và giảm 10 tuổi ở tuổi cha khi sinh con thì có liên quan đến việc giảm 26% nguy cơ mắc tự kỷ ở con [55]. Trong một nghiên cứu đoàn hệ dựa trên dân số từ 5 quốc gia (Đan Mạch, Israel, Na Uy, Thụy Điển và Tây Úc) trên 30.902 trẻ tự kỷ, các nhà khoa học nhận thấy tuổi của mẹ cao và sự gia tăng tuổi của mẹ có liên quan đến tăng nguy cơ của tự kỷ sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu: bà mẹ 40-49 tuổi có nguy có sinh con mắc tự kỷ cao gấp 1,15 lần so với bà mẹ 20-29 tuổi; nguy cơ này đối với người cha từ 50 tuổi trở lên là 1,66 lần cao hơn so với người cha 20-29 tuổi. Nguy
9 cơ mắc tự kỷ không chỉ giới hạn ở việc tuổi của cha và/hoặc tuổi mẹ cao, mà còn ở sự chênh lệch nhiều (chênh lệch từ 10 tuổi trở lên) về tuổi đời giữa cha và mẹ [182]. Nguy cơ gắn với độ tuổi có thể do sự tiếp xúc lâu dài của cha mẹ với các yếu tố môi trường, hóa chất độc hại [39]. Tuổi mẹ cao đối với nguy cơ mắc tự kỷ không chỉ liên quan đến biến đổi nhiễm sắc thể trong trứng tăng lên theo độ tuổi hoặc di truyền, mà còn liên quan đến tỉ lệ mắc bệnh mạn tính cao hơn, nhiều biến chứng sản khoa hơn [152]. Tuy nhiên, cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa để giải thích thêm về mối liên quan này [210]. 1.3.3. Do tổn thương não Tổn thương não xảy ra vào các giai đoạn trước, trong và sau sinh có thể gây tự kỷ đã được chứng minh: Các tế bào của hệ thống mô thần kinh ở trẻ tự kỷ không có sự kết nối với các phần riêng biệt của não, do đó các vùng này sẽ hoạt động độc lập. Hoạt động bất thường của tế bào thần kinh trong và xung quanh các vùng não riêng (vùng viền, vùng cá ngựa và hạch nhân tiểu não) gây ảnh hưởng đến hành vi xã hội và cảm xúc. Bất thường thể trai, thân não và thùy trán có liên quan đến tự kỷ. Tiểu não, vùng viền, hồi hải mã và hạch nhân tiểu não của trẻ tự kỷ nhỏ hơn và có nhiều tế bào tập trung dày đặc với đặc điểm không bình thường. Krishnan A và cs (2016) cho rằng hình dạng não bộ của những người bị tự kỷ khác với những người không bị tình trạng này. Đây là 1 phát hiện có thể giúp chúng ta hiểu rõ hơn về nguyên nhân gây ra một số khó khăn về nhận thức có liên quan với rối loạn. Mặt khác, những người bị tự kỷ có ít sự bất đối xứng trong não bộ hơn so với những người không mắc tự kỷ. Phát hiện này gợi ý rằng hai bên não của trẻ tự kỷ không phân chia nhiệm vụ theo cùng một cách [123]. Lisiecka D.M và cs (2016) nhận thấy não bộ của trẻ tự kỷ có sự phát triển quá mức, do đó thay đổi tính linh hoạt của toàn bộ hệ thống thần kinh [135]. Ecker C và cs (2014), Lainhart J.E (2015) đã chứng minh có sự khác biệt trong cấu trúc và chức năng của não trẻ tự kỷ [75],[127]. Sự khác biệt trong dẫn truyền thần kinh Serotonin cao hơn ở một số người tự kỷ gây ảnh hưởng đến hệ thống não và thần kinh [2]. Những nghiên cứu về các chất thần kinh có tác dụng dẫn truyền thông tin vào não đã xác định được các hormone như chất Oxypecin có ảnh hưởng từ rất sớm tới sự phát triển của não. Trong nghiên cứu khác, Ameis S.H và cs (2015) nhận thấy liên kết giữa các kết nối
10 không điển hình và tổ chức vỏ não trong hệ thống thần kinh có liên quan đến khiếm khuyết hành vi kết hợp với tự kỷ [39]. Gần đây, đã có các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh về cấu trúc não và chất trắng, với hi vọng có thể giúp làm sáng tỏ các triệu chứng thần kinh liên quan đến hành vi của trẻ tự kỷ, từ đó giúp cho vấn đề can thiệp, điều trị trẻ tự kỷ đạt hiệu quả tốt hơn [124]. 1.3.3.1. Các yếu tố nguy cơ trước sinh Khi mẹ mang thai bị các bệnh hoặc trong các tình trạng sau có thể là yếu tố nguy cơ mắc tự kỷ ở con: - Mẹ nhiễm virus (cúm, sởi, rubella, cytomegalovirus), sốt kéo dài và nhiễm trùng trong thời kỳ mang thai, con sẽ có nguy cơ bị tự kỷ [3]. Một số nghiên cứu cho thấy rằng khi vi khuẩn, virus xâm nhập vào cơ thể con người, bạch cầu và các loại tế bào khác được kích hoạt và giải phóng ra các cytokin gây viêm, đáng chú ý nhất là các Interleukin (IL-1, Il-6). Các cytokin được đưa đến hệ thống thần kinh trung ương, kích thích tổng hợp prostaglandin dẫn đến sốt. Một số nghiên cứu khác cũng đã tìm thấy IL- 2, Il-6, Il-8 có thể di chuyển qua hàng rào rau thai để vào thai nhi. Cytokin kích thích sự tăng sản xuất các chất dẫn truyền thần kinh như trong não và ảnh hưởng đến quá trình phát triển não bộ. Ngoài các giả thuyết về cytokin, giả thuyết về các kháng thể từ mẹ có thể chống lại các mô não của thai nhi cũng đã được đề xuất như là một cơ chế kích hoạt miễn dịch của mẹ có thể dẫn đến những bất thường phát triển thần kinh [32],[157],[158]. - Mẹ có các tình trạng sau: mắc đái tháo đường, tiền sản giật, suy giáp trạng, béo phì, bị stress, nghiện thuốc phiện, nghiện rượu, nghiện thuốc lá nặng, tiếp xúc nhiều với thuốc trừ sâu, các loại hóa chất gây độc thần kinh khác, dùng thuốc chống động kinh, thalidomide được cho là có liên quan đến tự kỷ ở con, tuy nhiên cơ chế về vấn đề đó vẫn chưa thực sự sáng tỏ [2],[16],[43],[55],[158]. - Mẹ bị rối loạn tâm thần: Jokiranta E và cs (2013) nghiên cứu rối loạn tâm thần của cha mẹ và tự kỷ nhận thấy rối loạn tâm thần của người mẹ và cha đều liên quan đến tất cả các mức độ tự kỷ. Mối liên quan rõ nhất được tìm thấy giữa cha mẹ rối loạn tâm thần phân liệt của và tự kỷ ở con [112].
11 - Tự kháng thể ở mẹ: Fox-Edmiston E và cs (2015) đã tìm ra mối tương quan giữa sự hiện diện của các tự kháng thể của mẹ và rối loạn chức năng thần kinh ở trẻ sơ sinh. Mặc dù quá trình đặc hiệu của các tự kháng thể chống lại não không rõ ràng và các cơ chế gây bệnh chi tiết hiện vẫn chưa được xác định, nhưng nghiên cứu này sẽ là gợi ý các phương pháp can thiệp y khoa cho trẻ tự kỷ trong tương lai [84]. - Sử dụng công nghệ sinh sản và/hoặc kĩ thuật hỗ trợ sinh sản (ART:Assisted Reproductive Technology): Một số kĩ thuật được sử dụng trong quy trình ART như: kích thích nội tiết tố, lấy trứng, thụ tinh trong ống nghiệm (IVF: In Vitro Fertilization), tiêm tinh trùng vào bào tương trứng (ICSI: Intracytoplasmic Sperm Injection ) có thể liên quan đến tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh và nhẹ cân. Liu L và cs (2017) trong nghiên cứu phân tích tổng số 11 nghiên cứu (3 nghiên cứu đoàn hệ và 8 nghiên cứu có đối chứng) cho thấy việc sử dụng ART có liên quan đến nguy cơ mắc tự kỷ cao hơn (RR = 1,35, 95%CI: 1,09-1,68, p = 0,007) [137]. 1.3.3.2. Yếu tố nguy cơ trong sinh Nhiều nghiên cứu ghi nhận nguy cơ của tự kỷ trong khi sinh như: đẻ non, can thiệp sản khoa (mổ đẻ, foorcep, giác hút) ngạt, chấn thương sọ não, cân nặng thấp
12 cs (2019) về động kinh ở trẻ em bị rối loạn phổ tự kỷ, nhận thấy 26/59 trẻ bị động kinh (chiếm 44,4%) và có mối tương quan giữa tần suất động kinh và mức độ khuyết tật trí tuệ (co giật thường xuyên hơn tương quan với khuyết tật trí tuệ nặng hơn) [160]. 1.3.4. Yếu tố môi trường 1.3.4.1. Vi chất dinh dưỡng Chế độ ăn uống trước khi sinh của người mẹ được biết có ảnh hưởng đến phát triển thần kinh của thai nhi. Gần đây, các yếu tố dinh dưỡng của người mẹ trong thai kỳ được xem xét có liên quan đến nguy cơ mắc tự kỷ của con. Schmidt RJ và cs (2019) trong nghiên cứu thuần tập tương lai đã phân tích dữ liệu từ 332 trẻ em và 305 người mẹ của chúng, nhận thấy trẻ có mẹ được bổ sung vitamin trước khi sinh trong tháng đầu tiên của thai kỳ ít có khả năng bị tự kỷ (RR = 0,50; (95%CI: 0,30- 0,81) so với trẻ có mẹ báo cáo không dùng vitamin trước khi sinh. Trẻ em trong nhóm có mẹ được bổ sung vitamin trước sinh có mức độ nặng của triệu chứng tự kỷ thấp hơn đáng kể (chênh lệch ước tính điều chỉnh: -0,60; (95%CI: -0,97-0,23) và điểm số nhận thức cao hơn (chênh lệch ước tính điều chỉnh: 7,1; (95% CI: 1,2-13,1) [185]. Vitamin D: Vitamin D có tác động trực tiếp vào sự phát triển não bộ và ảnh hưởng đến các protein tham gia trực tiếp trong học tập, trí nhớ, điều khiển các động cơ và hành vi xã hội. Khá nhiều nghiên cứu cho rằng tình trạng thiếu hụt một số vi chất dinh dưỡng có thể là căn nguyên dẫn tới tự kỷ, đặc biệt là tình trạng thiếu hụt vitamin D [54],[57],[121],[146]. Theo các tác giả thì thiếu vitamin D được xem như một giả thuyết về căn nguyên của bệnh, thiếu hụt vitamin D của mẹ có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển tự kỷ ở trẻ sơ sinh, tỉ lệ mắc tự kỷ tăng cao ở trẻ em sinh ra từ các bà mẹ bị giảm nồng độ vitamin D khi mang thai đã được coi là bằng chứng kinh điển cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ vitamin D và tự kỷ [168]. Cannell JJ và một số các tác giả khác cho rằng trong điều kiện môi trường thiếu hụt vitamin D, có thể dẫn đến đột biến ADN và gia tăng nguy cơ mắc tự kỷ, mối liên hệ giữa tự kỷ với các vùng thiếu ánh sáng mặt trời, tỉ lệ tự kỷ tăng ở các vùng và mùa thiếu ánh sáng mặt trời [57]. Nồng độ vitamin D dưới 75 nmol/L (ở bà mẹ khi mang thai và ở trẻ) có thể là yếu tố nguy cơ mắc tự kỷ [146]. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu gần đây của
13 Principi, N và cs (2019) lại cho rằng các dữ liệu hiện có không hỗ trợ đầy đủ cho giả thuyết rằng vitamin D có thể là một yếu tố góp phần vào nguyên nhân của tự kỷ [168]. Ngoài vitamin D, sự thiếu hụt canxi cũng được một số nghiên cứu đề cập tới. Nghiên cứu Nguyễn Thị Hương Giang nghiên cứu trên 251 trẻ tự kỷ từ 18 tháng đến 36 tháng thấy tỉ lệ trẻ có canxi máu thấp có 71/125 trẻ (chiếm 56,8%) [2]. Một số nhà nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng vitamin A đóng một vai trò trong cơ chế phát triển tự kỷ. Nghiên cứu của Liu X và các cs (2016) cho thấy thiếu vitamin A là chứng thiếu vi chất dinh dưỡng phổ biến ở trẻ tự kỷ [138]. Nghiên cứu của Bjørklund G (2013), Sayehmiri F (2015) lại cho thấy có sự tương quan đáng kể giữa nồng độ Zn/Cu và sự phát triển tự kỷ. Nồng độ Zn/Cu có thể được đề cập như là một nguyên nhân gây bệnh rối loạn phổ tự kỷ [54],[184]. Theo Sabri H và cs (2012), thiếu sắt là phổ biến ở trẻ em mắc chứng tự kỷ, có bằng chứng đáng kể về vai trò quan trọng của sắt trên nhận thức, hành vi và phát triển [178]. Trong nghiên cứu thuần tập ca bệnh có đối chứng của Levine S.Z và cs (2018) trên 45.300 trẻ, nhận thấy các mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa việc bổ sung vitamin của mẹ trước và/hoặc trong khi mang thai và giảm nguy cơ rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ được quan sát [132]. Nghiên cứu ở Hoa Kỳ và Na Uy cho thấy giảm nồng độ axit folic ở mẹ trong giai đoạn trước khi sinh có thể là yếu tố nguy cơ mắc tự kỷ của con sau này, khi mẹ được bổ sung axit folic có thể giảm 40% chứng tự kỷ ở con [124]. Theo nghiên cứu của Gong Zi-Li và cs (2014), thiếu magie có liên quan đến chứng tự kỷ ở trẻ em [99]. Khi tổng hợp 22 nghiên cứu, trong đó có 13 nghiên cứu mù đôi và kiểm soát giả dược cho thấy khi kết hợp magie và vitamin B6 mang lại lợi ích điều trị cho gần 50% số trẻ em bị rối loạn phổ tự kỷ [99]. 1.3.4.2. Hóa chất và ô nhiễm môi trường Theo các nhà nghiên cứu, người mẹ tiếp xúc với môi trường bị ô nhiễm trước khi sinh có thể là yếu tố nguy cơ đối với tự kỷ ở con. Các yếu tố gây ô nhiễm môi trường được cho là có liên quan đến tự kỷ bao gồm: thủy ngân, chì, asen, NO2, methylene clorua. Rossignol và cs (2014) trong nghiên cứu đánh giá một cách có hệ thống cho kết quả gần một nửa (19/40) nghiên cứu tìm thấy ở trẻ tự kỷ có ít nhất một kim loại có nồng độ cao hơn so với nhóm chứng. Khoảng 40% các nghiên cứu về
14 thủy ngân và chì đã báo cáo các kim loại này có sự liên quan với tự kỷ, trong khi đó dưới 1/3 các nghiên cứu cho thấy cadmium và nhôm có liên quan với tự kỷ [176]. Trong thập kỷ vừa qua, ở Hoa Kỳ đã có hơn 11 nghiên cứu báo cáo được xuất bản đều cho thấy việc tiếp xúc với không khí ô nhiễm trước khi sinh của mẹ là một yếu tố nguy cơ gây tự kỷ ở con; các nghiên cứu này tập trung vào chất độc không khí còn được gọi là chất nguy hiểm gây ô nhiễm không khí như NO 2, PM10 và một số kim loại (cadmium, chì, thủy ngân) cùng các dung môi khác như clo, các hạt bụi dầu diesel. Tuy nhiên, để khẳng định chắc chắn về các yếu tố nguy cơ này, các nghiên cứu đều cho rằng cần phải có thêm những thiết kế nghiên cứu khác với nguồn dữ liệu đáng tin cậy hơn nữa [124]. Theo Kristen L và cs (2016), một số hóa chất có thể vượt qua hàng rào rau thai và hàng rào máu não, tích tụ trong não đang phát triển do đó sẽ tác động làm gián đoạn sự phát triển bình thường của hệ thần kinh của trẻ, gây nên các triệu chứng bệnh lý thần kinh, trong đó có tự kỷ [124]. Nghiên cứu của Kalkbrenner A.E và cs (2014) nhận thấy rằng việc tiếp xúc nhiều với hóa chất trong quá trình mang thai và sau khi sinh của mẹ có thể là yếu tố nguy cơ của chứng tự kỷ ở con [116]. Pelch K.E và cs (2019) trong nghiên cứu tổng hợp từ 54 nghiên cứu dịch tễ học về hóa chất môi trường và tự kỷ nhận thấy các yếu tố liên quan đến tự kỷ bao gồm các vật chất hạt, thủy ngân, hóa chất, thuốc trừ sâu, ô nhiễm không khí không đặc hiệu là các yếu tố liên quan đến tự kỷ [163]. Như vậy, có nhiều bằng chứng cho thấy yếu tố môi trường là một trong các nguyên nhân của tự kỷ. Sự liên quan giữa yếu tố môi trường đã được phát hiện và tự kỷ có thể đóng góp trong vấn đề can thiệp bằng cách giảm các phơi nhiễm với các yếu tố môi trường [163]. 1.3.4.3. Rượu và thuốc lá Từ lâu, người ta đã nhận ra rằng lối sống và thói quen sử dụng chất gây nghiện của mẹ và gia đình ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi và trẻ sơ sinh, có nghiên cứu chỉ ra rằng cả hút thuốc và sử dụng rượu trong thai kỳ đều có liên quan đến các rối loạn thần kinh, tâm thần và phát triển thần kinh, tự kỷ, tăng động giảm chú ý. Tuy nhiên, Bolte S và cs (2019) trong nghiên cứu tổng hợp từ các nghiên cứu theo dõi thuần tập ca bệnh có
15 đối chứng về nguy cơ tự kỷ thông qua tiêu thụ rượu trực tiếp, nhận thấy lượng tiêu thụ rượu ở mức độ nhẹ đến trung bình của mẹ không là nguy cơ mắc tự kỷ cho con [55]. 1.3.4.4. Cách chăm sóc và giáo dục trẻ Trước đây, yếu tố môi trường gia đình được đề cập đến khá nhiều trong giả thuyết về nguyên nhân tự kỷ, đó là tình trạng thiếu giao tiếp giữa cha/mẹ với con cái và thiếu giao tiếp xã hội. Thậm chí, ở những thập kỷ 60, “bà mẹ tủ lạnh” còn được cho là nguyên nhân gây ra tự kỷ. Tuy nhiên, trẻ có thể đã mắc tự kỷ nhưng chưa được chẩn đoán sớm, gia đình lại ít quan tâm dẫn đến sự phát triển của trẻ nên trẻ sẽ chậm hơn nhiều hơn so với một trẻ tự kỷ được quan tâm và can thiệp sớm. Tuy nhiên, với các bằng chứng khoa học về yếu tố di truyền, tổn thương não đã được chứng minh, thì yếu tố môi trường gia đình không phải là nguyên nhân gây tự kỷ [2]. 1.3.5. Sự tác động qua lại của các yếu tố Mặc dù di truyền là yếu tố quan trọng, tuy nhiên điều này không giải thích được vì sao tỉ lệ tự kỷ lại gia tăng đáng kể như hiện nay [104]. Thêm vào đó, nếu cho rằng tự kỷ chỉ do di truyền thì tất cả các trường hợp sinh đôi cùng trứng cũng đều bị ảnh hưởng, tuy nhiên thực tế người ta không thấy điều này xảy ra. Như vậy, sự tương tác giữa các gen hoặc giữa gen và môi trường có thể là yếu tố liên quan đến tự kỷ, [2],[9],[129]. Các nghiên cứu đã xác định có hơn 10 gen nằm trên các nhiễm sắc thể 1, 2, 3, 5p, 5q, 6, 7, 13q, 15, 16, 17, 19q, X cùng phối hợp cùng với sự tác động của môi trường gây nên tự kỷ [92]. Ngày nay, vấn đề tương tác giữa gen và môi trường đang được rất nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới quan tâm và các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng dịch tễ học di truyền của tự kỷ rất phức tạp [124],[167]. Các nghiên cứu cho thấy cả gen và môi trường có liên quan đến sự phát triển của tự kỷ, điều này có thể do gen tự kỷ cùng với các tác nhân môi trường như: phơi nhiễm bởi môi trường độc hại, virus, nhiễm độc trong khi mẹ mang thai dễ dẫn đến nguy cơ tự kỷ ở con. Có thể trẻ mắc tự kỷ thứ phát đã có tố chất gen tự kỷ nhưng chưa bộc lộ ra thành tự kỷ cho đến khi có tác động của môi trường [43]. Nghiên cứu của Frazier T.W và cs (2014) trên 568 cặp song sinh tự kỷ nhận thấy, các yếu tố môi trường và tương tác giữa gen và môi trường đóng góp vào nguyên nhân của tự kỷ [86]. Một số gen liên quan đến tự kỷ có thể tương tác bởi các chất gây ô nhiễm môi trường, bao gồm thuốc
16 trừ sâu, kim loại nặng và nhiều hóa chất khác trong thực phẩm, mỹ phẩm hoặc sản phẩm gia dụng. Tương tác giữa gen/môi trường trong tự kỷ đã được phân tích bằng 206 gen nhạy cảm với tự kỷ [61]. Nhìn chung, hiện nay nguyên nhân của tự kỷ vẫn chưa được xác định rõ ràng, cơ chế bệnh sinh phức tạp. Tự kỷ liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ, trong đó có những yếu tố chính như: di truyền, cha mẹ lớn tuổi, tổn thương não ở giai đoạn chu sinh, yếu tố môi trường và sự tác động qua lại giữa các yếu tố. 1.4. Đặc điểm lâm sàng tự kỷ 1.4.1. Đặc điểm hình thể ngoài Trẻ tự kỷ có bề ngoài như trẻ bình thường. Thậm chí có tác giả còn nhận thấy rằng đa số trẻ tự kỷ có vẻ ngoài khôi ngô hơn trẻ bình thường, không có sự bất thường về giải phẫu các bộ phận bên trong cơ thể [118]. Tuy nhiên, có nghiên cứu lại cho rằng những trẻ tự kỷ điển hình có phần trán rộng hơn, mắt to hơn, má và mũi ngắn hơn, miệng và nhân trung rộng hơn [36]. 1.4.2. Dấu hiệu nhận biết sớm tự kỷ ở trẻ em Theo nhiều nhà nghiên cứu, phát hiện sớm là khi trẻ tự kỷ được phát hiện ở độ tuổi trước 3 tuổi. Sớm nhất có thể phát hiện khi trẻ 6 tháng tuổi. Những trẻ được khẳng định chẩn đoán là tự kỷ trước 18 tháng tuổi thường là những trường hợp tự kỷ điển hình. Theo Ozonoff S (2015), độ nhạy của chẩn đoán lâm sàng tự kỷ tương đối thấp ở trẻ 18-24 tháng, với gần một nửa mẫu không được chẩn đoán cho đến khi trẻ được 36 tháng tuổi [159]. Như vậy, các biểu hiện lâm sàng đặc trưng tự kỷ ở 18-24 tháng tuổi tiếp tục duy trì đến sau 3 tuổi, do đó các nhà lâm sàng nên phát hiện ra và chẩn đoán sớm ở 24-36 tháng tuổi. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã tiến hành áp dụng phát hiện sớm và can thiệp cho trẻ dưới 3 tuổi mắc tự kỷ và ghi nhận hiệu quả rõ rệt [32],[138]. Các nghiên cứu tại Việt Nam cũng bước đầu xác định rõ việc phát hiện sớm tự kỷ đóng vai trò rất quan trọng với các mục tiêu: giúp thiết lập một chương trình can thiệp sớm nhất cho trẻ; quyết định sự thành công của can thiệp sớm nhất cho trẻ; giúp gia đình trẻ định hướng và có cơ hội tốt nhất trong việc lựa chọn các dịch vụ can thiệp sớm nhất sẵn có tại Việt Nam phù hợp với hoàn cảnh kinh tế, địa lý [2],[25],[32].
17 Những dấu hiệu nhận biết sớm tự kỷ ở trẻ em là: (1) Trẻ từ 0-6 tháng tuổi: - Thờ ơ với âm thanh (cảm giác như bị điếc) - Hành vi bất thường: tăng động (kích động, khó ngủ, khóc nhiều, khó dỗ dành, hay bị cơn đau quặn bụng do đầy hơi, khó chịu không lý do) hoặc trẻ thờ ơ, yên lặng, dường như thích ở một mình, ít đòi hỏi cha mẹ chăm sóc. - Khả năng tập trung kém: không chú ý hoặc tập trung như các trẻ cùng tuổi khác. Ít hoặc không nhìn vào mặt người đang nói chuyện - Bất thường về vận động và trương lực: Tăng trương lực, giảm hoạt động, tư thế bất thường không thích hợp khi được bế [2],[32]. (2) Trẻ từ 6-12 tháng - Phát triển các hành vi bất thường: chơi một mình, chơi với các ngón tay và bàn tay ở trước mặt, sử dụng đồ vật một cách bất thường như gãi, cào hay cọ xát - Không chú ý đến người khác - Không phát âm hoặc rất ít - Bất thường về vận động: cơn giảm hoặc tăng trương lực, giảm hoạt động hoặc hoạt động quá mức - Ít hoặc không sử dụng kỹ năng giao tiếp không lời (vẫy tay chào/tạm biệt, chỉ tay) [2],[32]. (3) Trẻ trên 12 tháng - Khiếm khuyết về các kỹ năng giao tiếp và xã hội - Đáp ứng với âm thanh: mất hoặc không đáp ứng với âm thanh - Giao tiếp không lời: không có hoặc giảm kỹ năng giao tiếp không lời (giao tiếp bằng mắt, cử chỉ tay chân, biểu lộ nét mặt khi vui buồn, gật lắc đầu). Giao tiếp bằng mắt bất thường (có thể quay đi, tránh không nhìn chăm chú, ánh mắt đờ đẫn trống vắng hoặc tránh không nhìn khi giao tiếp) - Giao tiếp bằng lời nói: Trẻ không hoặc ít phát ra âm thanh, không cười thành tiếng, không nói, chậm nói hoặc nói kém. Có trường hợp nói được nhưng ít chủ động nói, gặp người lạ không nói. - Hoạt động xã hội và chơi: Hoạt động theo nhóm giảm; khó tham gia các trò
18 chơi. Kỹ năng chơi nghèo nàn, rập khuôn, thờ ơ. Trẻ say mê một số đồ chơi, một số hoạt động khác thường (ánh sáng đèn quảng cáo, âm thanh của chương trình quảng cáo trên vô tuyến và âm nhạc). - Hành vi bất thường: Tự đánh mình, đánh người khác, cử động khác thường tay chân (vẫy tay, vê xoắn tay, đi kiễng chân), tự kích thích mình (hét lên, vẩy tay, chạy vòng tròn, sờ bộ phận sinh dục) [2], (4) Năm dấu hiệu cờ đỏ phát hiện sớm tự kỷ của Mỹ Viện Hàn lâm Thần kinh học của Mỹ và Hướng dẫn thực hành của Hiệp hội Thần kinh trẻ em về sàng lọc và chẩn đoán tự kỷ (Filipek PA, 2000) đã khuyến cáo và đưa ra các dấu hiệu cờ đỏ báo động tự kỷ như sau [82]. - Không bập bẹ khi 12 tháng, không biết dùng chỉ tay ra hiệu bằng ngón trỏ vào khoảng 12 tháng - Không biết nói từ đơn khi 16 tháng - Không biết đáp lại khi được gọi tên - Không nói được câu có hai từ khi 24 tháng - Mất kỹ năng ngôn ngữ hoặc xã hội ở bất kỳ độ tuổi nào 1.4.3. Thiếu hụt về kỹ năng tương tác xã hội Thiếu hụt về kỹ năng tương tác xã hội là vấn đề cơ bản của tự kỷ. Đối với trẻ tự kỷ thì khả năng giao tiếp không lời được ghi nhận là suy giảm hoặc hạn chế một cách rõ rệt. Giao tiếp không lời (Giao tiếp phi ngôn ngữ) là cách gửi và nhận thông điệp từ những gì mà trẻ thể hiện ra bên ngoài trong quá trình giao tiếp. Trẻ tự kỷ ít hoặc không có giao tiếp bằng mắt, thường không chủ động trong giao tiếp mắt-mắt với người đối diện, không chú ý đến sự thu hút của cha mẹ, hoặc nếu có thì trẻ chỉ nhìn vào đối tượng trong thời gian rất ngắn với biểu hiện ít thích thú (trong khi đó ở trẻ bình thường ngay từ khi được 2 tháng tuổi đã có thể quan sát được kỹ năng này, trẻ sẽ nhìn theo ánh mắt cha mẹ, nếu cha mẹ rời mắt khỏi trẻ và nhìn vào vật khác). Đây là những biểu hiện sớm của khiếm khuyết này ở trẻ tự kỷ [110]. Bên cạnh đó, trẻ tự kỷ thường không có những cử chỉ điệu bộ giao tiếp như không biết chìa tay xin mà hay kéo tay người khác, không biết gật lắc đầu, không biết chỉ tay (dùng ngón trỏ để chỉ vào đối tượng mong muốn); về chức năng giao tiếp, chỉ