- BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA. - 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA. - 1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira. - 1.1.2 Điều kiện phản ứng. - 1.1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira. - Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng. - Thay đổi thời gian của phản ứng. - Quy trình thực hiện phản ứng. - Sơ đồ 1 Phản ứng sonogashira dạng tổng quát...2. - Sơ đồ 2 Chu trình xúc tác của phản ứng Snogashira...2. - Sơ đồ 7 Phản ứng tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline từ 1- Bromo-4-nitrobenzene...13. - Tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira”.. - Nghiên cứu tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira và khảo sát tìm ra thông số tối ưu.. - 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira. - Phản ứng được xúc tác bởi phức Pd(0) và muối copper(I) halide trong môi trường base. - Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng và hiệu quả nhất để hình thành liên kết carbon - carbon (sp 2 - sp) trong tổng hợp hữu cơ. - Sơ đồ 1: Phản ứng Sonogashira dạng tổng quát Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira. - Sơ đồ 2: Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira. - Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira bao gồm 3 bước chính [12]. - Tạo hợp chất trung gian R 1 −Pd(II)−C≡CR 2 bằng phản ứng chuyển kim loại.. - Ngoài vai trò xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira có thể có sự hình thành hợp chất copper(I) acetylide cùng tham gia trong giai đoạn chuyển kim loại (chu kỳ B).. - Điểm hạn chế của phản ứng Sonogashira là sự khó khăn trong việc giải phóng proton của alkyne đầu mạch. - [6,23] Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene [9] hay phản ứng Suzuki. - Trong phản ứng Sonogashira, xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) và muối copper(I) halide. - Phức Pd(II) như (PPh 3 ) 2 PdCl 2 (bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride ) cũng được dùng làm nguồn nguyên liệu cung cấp Pd(0) do bị khử bởi alkyne đầu mạch trong phản ứng trung gian. - Trong khi đó sự hiện diện của copper(I) halide đóng vai trò chuyển kim loại, phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành copper(I) acetylide - hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép cặp. - [8] Một ứng dụng thường gặp trong trường hợp này là phản ứng giữa trifluoroacetylate iodophenethylamine (1 ) và ethynyltrimethylsilane dưới các điều kiện của phản ứng Sonogashira tạo thành sản phẩm có nhóm bảo vệ silyl ( 2. - Từ 3-iodopyridine thực hiện phản ứng ghép cặp với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4 ) để tạo ra những hợp chất được ứng dụng làm thuốc điều trị bệnh nghiện ma túy ( 5. - Bromopyridine cũng được sử dụng tương tự trong phản ứng ghép đôi với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4). - Ph ản ứng ghép cặp giữa phenylacetylene với ester chưa bão hòa ( 6) x ảy ra dưới những điều kiện của phản ứng Sonogashira. - Ethynyltrimethylsilane là m ột acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira. - Và nhóm silyl được dùng để ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện ph ản ứng.. - Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng thông qua sự tạo bọt. - Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan. - S ố bước phản ứng trong các phản ứng thông thường có thể giảm bớt.. - Đối tượng nghiên cứu được trình bài trong toàn bộ khóa luận là tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 2,3-dichloroquinoxaline bằng phản ứng Sonogashira sử dụng kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu cơ là siêu âm.. - Bằng việc sử dụng chất nền là 2,3-dichloroquinoxaline và tác chất trung gian 1-ethynyl-4- nitrobenzen, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và khảo sát các thông số ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng. - Thứ hai: Sơ đồ trên sử dụng hai lần phản ứng Sonogashira để điều chế ra hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline.. - Giai đoạn 1: tiến hành tổng hợp hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira. - Bước 1: Tiến hành gắn Ethynyltrimethylsilane vào hợp chất 1-Bromo-4- nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira.. - Giai đoạn 2: tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và chất nền 2,3-dichloroquinoxaline bằng phản ứng Songashira.. - 2.1.2.1 Theo dõi các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. - cũng dựa trên phản ứng Sonogashira. - Trong phản ứng Sonogashira, chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được sử dụng vì là một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong ngành tổng hợp hóa dược.. - Tác chất 1-ethynyl-4-nitrobenzene, một hợp chất trung gian cũng được tổng hợp bằng phản ứng Sonogashira đã được báo cáo trong khóa luận trước. - Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí trơ, dung môi DMF và kèm theo xúc tác base hữu cơ Triethylamine. - Dung môi DMF và Triethylamine phải được xử lý trước khi làm phản ứng.. - Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng 2.1.5.1 Phương pháp khuấy từ. - Để tiến hành khảo sát số mol tác chất, cố định số mol chất nền 2,3- dichloroquinoxaline và cố định nhiệt độ phản ứng. - Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau:. - Nhi ệt độ phản ứng là nhiệt độ phòng.. - 2.1.5.1.2 Kh ảo sát nhiệt độ của phản ứng. - Sau khi tìm ra được số mol tối ưu của 1-ethynyl-4-nitrobenzene, tiếp tục khảo sát để tìm ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng. - Thay đổi nhiệt độ thực hiện phản ứng.. - 2.5.1.1.3 Kh ảo sát thời gian của phản ứng. - Sau khi ti ến hành khảo sát số mol của tác chất, nhiệt độ tối ưu của phản ứng.. - Chúng tôi ti ến hành khảo sát thời gian của phản ứng nhằm tìm ra khoảng thời gian mà ch ất nền và tác chất chuyển hóa cao nhất. - Các thông số về số mol, nhiệt độ của phản ứng được chọn như sau. - Tì l ệ mol giữa chất nền và tác chất là 1 : 2 - Nhi ệt độ của phản ứng là 50 o C. - Vì phản ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thống kín, tránh không khí ẩm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là bồn siêu âm. - Nhi ệt độ phản ứng là tại nhiệt độ phòng.. - 2.5.1.2.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng. - Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín - Thay đổi nhiệt độ của phản ứng.. - 2.5.1.2.3 Khảo sát thời gian của phản ứng. - Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền - Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50 o C. - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín.. - Thay đổi thời gian của phản ứng.. - 2.2.1.1 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất, nhiệt độ phản ứng giữ ở nhiệt độ phòng.. - 2.2.1.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng. - Sau khi khảo sát tìm được tỉ lệ mol tối ưu của phản ứng, tiếp tục khảo sát để tìm ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng. - Nhiệt độ thực hiện phản ứng ( o C). - Từ bảng kết quả và đồ thị trên, ta thấy nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50 o C.. - 2.2.1.3 Khảo sát thời gian của phản ứng. - Tiến hành cố định các thông số số mol và nhiệt độ, thay đổi thời gian thực hiện phản ứng để tìm thời gian tối ưu để phản ứng chuyển hóa cao nhất.. - Tỉ lệ số mol chất nền và tác chất là 1: 2 - Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50 o C. - Nhiệt độ của phản ứng. - Thời gian thực hiện phản ứng (h). - Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất và thời gian thực hiện phản ứng. - Từ bảng kết quả và đồ thị trên, chúng tôi chọn 6h là thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng.. - Vậy từ việc khảo sát các thông số tối ưu của phản ứng thực hiện trên máy khuấy từ, chúng tôi chọn các thông số tối ưu để thực hiện phản ứng lấn lượt như sau:. - Tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền để thực hiện phản ứng là 1: 2 - Nhiệt độ tối ưu để thực hiện phản ứng là 50 o C.. - Thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng trên máy khuấy từ là 6h.. - Tương tự như khảo sát trên khuấy từ, chúng tôi tiến hành thực hiện khảo sát phản ứng trên bồn siêu âm.. - Nhi ệt độ phản ứng là 50 o C. - 2.2.2.2 Khảo sát nhiệt độ tối ưu của phản ứng. - Sau khi tìm được tỉ lệ mol tối ưu, chúng tôi tiến hành khảo sát nhiệt độ tối ưu của phản ứng.. - Cố định tỉ lệ mol của chất nền và tác chất là 1: 1.5 - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín - Thay đổi nhiệt độ của phản ứng.. - Nhiệt độ của phản ứng ( o C). - Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào nhiệt độ của phản ứng. - Vậy, nhiệt độ tối ưu của phản ứng khi thực hiện bằng máy siêu âm là 50 o C.. - 2.2.2.3 Khảo sát khoảng thời gian tối ưu của phản ứng. - Cố định tỉ lệ mol tối ưu và nhiệt độ tối ưu của phản ứng đã khảo sát ở trên, chúng tôi tiến hành khảo sát khoảng thời gian để tiến hành phản ứng. - Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào thời gian phản ứng. - Vậy hời gian tối ưu thực hiện phản ứng khi thực hiện bằng máy siêu âm là 3h.. - Từ việc khảo sát các điều kiện của phản ứng. - Tỉ lệ mol tối ưu giữa chất nền và tác chất là 1: 1.5 - Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50 o C. - Thời gian tối ưu của phản ứng là 3h.. - Từ việc khảo sát thông số tối ưu của phản ứng khi thực hiện bằng máy khuấy từ và siêu âm thì máy siêu âm đã làm phản ứng chuyển hóa nhanh hơn, tiết kiệm hóa chất, đồng thời cũng rút ngắn thời gian thực hiện phản ứng.. - Nhìn lại mục tiêu ban đầu của đề tài: “Tổng hợp 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl] quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira”, các kết quả mới mà khóa luận đạt được có thể tóm tắt như sau:. - [2] Võ Hoàng Trâm, luận văn tốt nghiệp, Tổng Hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene từ 1- Bromo-4- nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira , 2011.
Xem thử không khả dụng, vui lòng xem tại trang nguồn hoặc xem
Tóm tắt