- I GI ỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE. - II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE. - Phương pháp đóng vòng gián tiếp thông qua các hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch. - ỨNG DỤNG CỦA DỊ VÒNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT. - SƠ ĐỒ TỔNG HỢP. - T ổng hợp 4-bromo nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3d. - T ổng hợp bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3- thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e. - T ỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE (3. - Trong nh ững năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển một cách m ạnh mẽ. - Số lượng các hợp chất dị vòng được tổng hợp ngày càng nhiều, nh ững đặc tính cũng như tính chất của chúng cũng được nghiên cứu ngày một đầy đủ và hệ thống. - Nhiều đặc tính quý báu của các hợp chất dị vòng được khám phá và được ứng dụng vào các lĩnh vực của đời sống và sản xuất ngày một phong phú, đa dạng.. - Các h ợp chất dị vòng thơm như oxazole, imidazole, thiazole… đang nhận được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng c ủa chúng trong các ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm…ngoài ra nó còn được ứng dụng trong các hợp chất có hoạt tính sinh học… Trong số đó thì dị vòng thiazole t ỏ ra là một trung tâm mang dược tính đáng để chúng ta quan tâm nghiên c ứu. - Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được dùng làm thuốc như vitamin B 1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir. - Theo ng hiên cứu của nhiều tác giả thì dị vòng thiazole có khả năng chống nấm [12, 26. - V ới mong muốn tổng hợp được những chất mới chứa dị vòng thiazole đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào việc nghiên cứu d ị vòng thiazole. - “T ỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE TỪ 5-BROMO-2-HYDROXYBEZALDEHYDE”. - Chúng tôi th ực hện đề tài này nhằm mục đích: tổng hợp được các hợp chất ch ứa dị vòng thiazole là dẫn xuất của 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde. - I GI ỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE 1. - Điều này giải thích về mặt cấu tạo thì dị vòng thiazole tồn tại chủ yếu theo cấu trúc c ủa (I).. - Phương pháp đóng vòng gián tiếp thông qua các hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch). - Đây là một trong những phương pháp tổng hợp ra dị vòng thiazole được nghiên c ứu, sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất hiện nay. - Theo phương pháp này, đi từ hợp chất α-halocarbonyl và các hợp chất mang nhóm -NHC(=S)- (thiourea, thioamide và các d ẫn xuất của nó [5. - Ứng dụng phương pháp này, nhiều tác giả đã tổng hợp một số hợp chất ch ứa dị vòng thiazole như sau:. - D ị vòng thiazole được tạo thành bằng cách cho hợp chất có mang nhóm acetyl (-COCH 3 ) ph ản ứng với các hợp chất mang nhóm –NHC(=S)- (thiourea ho ặc thioamide) có thêm brom hoặc iod làm tác nhân đóng vòng.. - Ph ản ứng tổng hợp (26) t ừ (10) ch ỉ x ảy ra một giai đoạn không cần phải qua chất trung gian 3-(2-bromoacetyl)- 2H- chromen-2-one (11). - V ới những tính chất đặc biệt về hoạt tính sinh học cao, các hợp chất chứa d ị vòng thiazole đã được các nhà khoa học nghiên cứu từ rất lâu. - Qua các nghiên c ứu đã được công bố cho thấy các hợp chất chứa dị vòng thiazole và dẫn xuất của nó có kh ả năng kháng khuẩn chống nấm [12, 26. - Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm. - Các hợp chất (33a-m) được kiểm tra hoạt tính ở nồng độ 0.001 mol/ml s ử dụng Chloramphenicol làm ch ất tiêu chuẩn cho khả năng kháng vi khu ẩn và Fluconazole làm ch ất tiêu chuẩn cho khả năng kháng nấm.. - K ết quả kiểm tra cho thấy hợp chất (33b), (33e), (33g) và (33m) có kh ả năng kháng nấm tốt hơn so với chất tiêu chu ẩn.. - Nhìn chung các hợp chất (34a-e) t ổng hợp được đều có ho ạt tính kháng khuẩn, so sánh với khả năng kháng khuẩn của Streptomycin ở cùng n ồng độ kiểm tra thì chúng đều có khả năng chống lại các loại vi khuẩn thử nghi ệm ở tất cả các nồng độ kiểm tra. - Các hợp chất (34a), (34b) có ho ạt tính kháng khu ẩn tương tự như Streptomycin. - Kh ả năng kháng nấm: sử dụng Carbendazim v ới nồng độ 100 μg/ml làm chất tiêu chuẩn cho khả năng chống n ấm của các hợp chất (34a-e), k ết quả cho thấy ở nồng độ 100 μg/ml thì tất cả. - K ết quả kiểm tra cho thấy ở n ồng độ 50μg/ml các hợp chất (35b), (35c), (35i) và (35j) có kh ả năng ức chế trên 50% vùng phát tri ển của các vi khuẩn thử nghiệm. - Các hợp chất này có khả năng ức chế tốt hơn khi sử dụng với nồng độ cao hơn (100μg/ml, 200 μg/ml) so v ới thuốc tiêu chuẩn là Amikacin . - M ột số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng chống các cơn co gi ật. - M ột số hợp chất chứa dị vòng thiazole có khả năng chống ung thư Cũng theo tài liệu [19] hợp chất 4-amino-3-methyl-5-(2-methyl-1 H- benzo[d]imidazol-1-yl)thiazole-2(3H)-thione (43) là ch ất có khả năng chống ung thư đáng kể đến nhất, hợp chất (44) có kh ả năng chống lại tế bào u ác tính K 562. - Theo tài li ệu [10] một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được tác giả tổng h ợp theo phương pháp Hantzsch. - T ừ hợp chất (47) và (50) ti ếp tục cho phản ứng các dẫn xuất của α-bromoacetophenone để tạo thành nh ững hợp chất (48) và (51) mà trong phân t ử có chứa vòng thiazole. - Trong đó hợp chất (48) và (51) được tác giả nghiên cứu khả năng chống l ại sự phát triển của các tế bào ung thư. - Đặt biệt đáng chú ý là hợp chất (48c), (48l), (51c), (51d), (51f), (51j) và (51l) chúng có kh ả năng ức chế tốt đối v ới các tế bào BC, NSCLC. - Các hợp chất (51d), (51f), (51j) còn có kh ả năng ức ch ế đối với tế bào CNSC.. - T ừ kết quả nghiên cứu của những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn xu ất của dị vòng thiazole ngày càng được tổng hợp nhiều, chúng có nhiều tác d ụng có ý nghĩa. - Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất mới chứa dị vòng thiazole đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào vi ệc nghiên cứu dị vòng thiazole, chúng tôi đã quyết định tổng hợp và nghiên c ứu cấu trúc của một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-bromo-2- hydroxybenzaldehyde.. - Các h ợp chất chứa dị vòng thiazole được tổng hợp dựa theo sơ đồ tổng hợp sau:. - T ổng hợp 4-bromo bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]. - T ổng hợp 4-bromo nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]. - T ổng hợp bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3- thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e). - Vậy tín hiệu có độ chuyển dịch δ=10.968 ppm được quy kết cho proton của nhóm -OH. - Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh hơn với δ=10.205 ppm được quy kết cho proton của nhóm -CHO.. - Ph ổ 1 H-NMR đầy đủ của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) Trong vùng thơm xuất hiện 2 tín hiệu dưới dạng doublet (xem ph ổ giãn r ộng của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde phụ lục 3) hai tín hiệu này được quy k ết cho proton H 3 và H 6 . - T ừ sự phân tích trên thì tín hi ệu có δ=6.978 ppm , J=8.0 Hz được quy kết cho proton H 3 . - Tín hi ệu xuất hiện ở trường yếu hơn δ=7.711 ppm , J=2.5 Hz được quy kết cho proton H 6 . - Tín hi ệu còn lại xuất hiện dưới dạng doublet-doublet c ộng hưởng ở δ=7.644 ppm, J 1 =2.5 Hz, J 2 =8.0 Hz được quy kết cho proton H 4 vì proton này có s ự tương tác spin-spin v ới proton H 3 và H 6 ở bên cạnh. - Ở 635 cm -1 vân h ấp thụ với cường độ mạnh được quy kết cho liên kết C-Br.. - Tín hi ệu xuất hiện trong vùng trường yếu δ ppm v ới cường độ bằng 1 được quy kết cho proton trong nhóm -OH. - Tín hiệu có δ ppm cũng có cường độ bằng 1 được quy kết cho proton trong nhóm -NH. - T ỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLE (3) S ử dụng phương pháp cơ bản đã được nhiều tác giả thực hiện là cho thiosemicarbazone tác d ụng với các α-bromoacetophenone để tạo dị. - Vì các h ợp chất chứa dị vòng thiazole (3) mà chúng tôi t ổng hợp được chỉ khác nhau v ề nhóm thế số 4 trên vòng thiazole. - Nên hầu như các tín hiệu xuất. - Vân h ấp thụ mạnh ở 1470 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết đội C=N trong vòng thiazole.. - Đối với hợp chất (3e), (3f) thì ta th ấy xuất hiện thêm các vân hấp thụ ở 1710 cm -1 và 1707 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết >C=O.. - M ột số vân hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f) được trình bày ở bảng 2.. - B ảng 2: Một số vân hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất ch ứa dị vòng thiazole (3a-f).. - Như đã nói ở trên, các hợp chất (3a-f) ch ỉ khác nhau về nhóm thế số 4 trên vòng thiazole vì v ậy các tín hiệu trên phổ 1 H-NMR c ủa proton H 1 -H 10 s ẽ giống nhau v ề dạng xuất hiện, cường độ, hằng số tách (nếu có), chúng tôi gọi hợp phần này là A, các proton còn l ại (gọi là hợp phần B). - Sau đây chúng tôi phân tích ph ổ 1 H-NMR c ủa hợp chất (3c) để quy kết các tín hiệu giống nhau trên h ợp phần A của phổ 1 H-NMR cho các h ợp chất còn lại.. - Phổ 1 H- NMR đầy đủ của 4-bromo nitrophenyl)-1,3- thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c). - Nhìn vào phổ 1 H-NMR giãn rộng (xem phụ lục 13) và dựa vào công thức cấu tạo của hợp chất (3c) ta có thể quy kết proton H 7 và H 10 sẽ cho tín hiệu dưới dạng singlet . - Như vậy hai tín hiệu xuất hiện dưới dạng singlet , đều có cường độ bằng 1 được quy kết cho proton H 7 và H 10 . - Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet-doublet ở δ=7.361 ppm , J 1 =2.5 Hz, J 2 =8.5 Hz với cường độ bằng 1 được quy kết cho proton H 3 vì proton này có sự tương tác spin-spin với proton H 2 và H 5 . - Như vậy hai tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet ở δ=6.838 ppm , J=8.5 Hz được quy kết cho proton H 2 và ở δ=7.756 ppm , J=8.5 Hz được quy kết cho proton H 5. - Phổ 1 H-NMR giãn rộng của 4-bromo nitrophenyl)-1,3- thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c). - B ảng 3: Một số tín hiệu trên phổ 1 H-NMR c ủa các hợp chất (3a-f). - Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet có cường độ bằng 2 với độ chuyển dịch δ=7.855 ppm , J=7,5 Hz được quy kết cho proton H 13 và H 17 . - Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet-doublet δ=7.406 ppm , J 1 =J 2 = 7.5Hz được quy kết cho proton H 14 và H 16 . - Tín hiệu xuất hiện dưới dạng triplet với δ=7.301 ppm , J=7.5 Hz được quy kết cho proton H 15 do proton này có tương tác spin-spin với proton tương đương H 14 và H 16. - 4-Bromo bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}. - Trên phổ còn thấy xuất hiện 2 tín hiệu doublet v ới cường độ bằng 2. - Do s ự rút electron của dị vòng thiazole nên proton H 13, 17 s ẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn proton H 14, 16 . - 4-Bromo nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}. - Hình 8 : Phổ 1 H-NMR giãn rộng của 4-bromo nitrophenyl)- 1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c). - Nhìn vào ph ổ giãn rộng của (3d) ta có th ể quy kết các tín hiệu như sau: tín hi ệu xuất hiện dưới dạng singlet ở trường yếu có δ= 8.673 ppm được quy kết cho proton H 13 . - Bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}- 2H-chromen-2-one (3e). - Hai tín hi ệu xuất hiện dưới d ạng doublet-doublet có δ=7.635 ppm , J 1 =J 2 =7.5 Hz được quy kết cho proton H 17 và ở δ=7.396 ppm , J 1 =J 2 = 8.5 Hz được quy kết cho proton H 16. - hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e). - 6-Bromo bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3- thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f). - Gi ống với hợp chất (3e) thì proton H 13 xu ất hiện dưới dạng singlet ở trường yếu δ=8.460 ppm vì không có tương tác spin-spin v ới các proton khác.. - Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet-doublet c ộng hưởng ở δ=7.748 ppm có J 1 =2.5, J 2 =8.5 Hz được quy kết cho H 17 (do có tương tác spin- spin v ới proton H 15,18. - Tín hi ệu các proton trên phổ 1 H-NMR c ủa các hợp chất (3a-f) được tóm t ắt qua bảng 4 (δ ppm và J Hz):. - B ảng 4: Tín hiệu các proton trên phổ 1 H-NMR c ủa các hợp chất (3a-f). - 7.412 d J=8.5 Như vậy thông qua việc xác định và phân tích phổ hồng ngoại cũng như ph ổ 1 H-NMR ta có th ể khẳng định các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f) đã được tổng hợp thành công.. - Trong đề tài “T ổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde” chúng tôi đã tổng hợp thành công các chất sau:. - 5-Bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1). - Bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl. - 6-Bromo bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol- 4-yl}-2H-chromen-2-one (3f). - Từ đó cho phép chúng ta kh ẳng định các hợp chất (3a-f) đã được tổng hợp thành công và hoàn toàn phù h ợp với công thức dự kiến.. - T ổng hợp thêm một số hợp chất chứa dị vòng thiazole theo hướng của đề tài ban đầu, chẳng hạn như cho (2) ngưng tụ với những dẫn xuất của α-bromo acetophenone và 3-(2-bromoacetyl)coumarin khác.. - Nghiên c ứu cấu trúc phổ 13 C-NMR, MS… và th ử hoạt tính sinh học của các h ợp chất chứa dị vòng thiazole thu được.. - [2] Nguy ễn Minh Thảo, Hóa học các hợp chất dị vòng, Nhà xuất bản giáo d ục . - Phụ lục 8: Phổ hồng ngoại của 4-bromo bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene) methyl) phenol (3b)
Xem thử không khả dụng, vui lòng xem tại trang nguồn hoặc xem
Tóm tắt