- KIỂU GEN VÀ KIỂU HÌNH CỦA MỘT SỐ CA BỆNH TĂNG SẢN THƯỢNG THẬN BẨM SINH THỂ TÍCH TỤ LIPID. - Từ khoá: tăng sản thượng thận bẩm sinh thể tích tụ lipid, suy thượng thận, StAR. - Tăng sản thượng thận bẩm sinh thể tích tụ lipid (lipoid congenital adrenal hyperplasia – LCAH) là thể bệnh nặng nhất trong các thể của bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh. - Nghiên cứu mô tả đặc điểm kiểu hình (biểu hiện lâm sàng, hóa sinh) và kiểu gen của 5 bệnh nhân được chẩn đoán LCAH tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.. - Trong nghiên cứu có 2 nữ, 3 nam. - 4/5 bệnh nhân có biểu hiện suy thượng thận ngay từ sau đẻ, với biểu hiện sạm da và mất muối. - 2/3 bệnh nhân nam có ngoại hình nữ, 1/3 bệnh nhân nam có kiểu hình nam bình thường. - Phân tích phân tử phát hiện đột biến ở gen StAR giúp khẳng định chẩn đoán bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thể tích tụ lipid – một nguyên nhân hiếm gặp gây suy thượng thận mạn, giúp điều trị hiệu quả và tư vấn di truyền phòng bệnh.. - Tăng sản thượng thận bẩm sinh thể tích tụ lipid là bệnh lý xảy ra do đột biến mất chức năng của protein điều hoà cấp tính sản xuất steroid (StAR- Steroidogenic acute regulatory protein). - 2 Bệnh nhân LCAH thường có biểu hiện suy tuyến thượng thận nguyên phát khởi phát sớm ở trẻ sơ sinh và cơ quan sinh dục ngoài kiểu nữ, bất kể nhiễm sắc thể giới tính là 46,XX hay 46,XY. - Đặc trưng trên hình ảnh giải phẫu bệnh là sự tích tụ cholesterol ester trong bào tương của tế bào steroid tuyến thượng thận và tuyến sinh dục. - Trong khi tăng sản thượng thận bẩm sinh thể thiếu 21 hydroxylase là thể bệnh phổ biến nhất, chiếm 90-95% các bệnh nhân tăng sảng. - thượng thận bẩm sinh. - Do đó nghiên cứu này được tiến hành với mục tiêu: mô tả kiểu hình và kiểu gen của các bệnh nhân tăng sản thượng thận bẩm sinh thể tích tụ lipid.. - 5 bệnh nhân được chẩn đoán xác định tăng sản thượng thận bẩm sinh thể tích tụ lipid.. - Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Nội tiết – Chuyển hoá – Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung Ương.. - Thời gian nghiên cứu: từ năm 2004 đến tháng 12/2020.. - Phương pháp: nghiên cứu một loạt ca. - TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC bệnh bao gồm mô tả các triệu chứng lâm. - sàng, hóa sinh và phân tích các gen liên quan đến suy thượng thận tiên phát để phát hiện đột biến. - Cỡ mẫu thuận tiện gồm 5 bệnh nhân đã xác định có đột biến gen StAR.. - Các chỉ số nghiên cứu. - Nghiên cứu một loạt ca bệnh bao gồm:. - Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh: siêu âm tinh hoàn, tử cung buồng trứng.. - Xét nghiệm di truyền tế bào: công thức nhiễm sắc thể.. - Đạo đức nghiên cứu. - Nghiên cứu quan sát, không làm thay đổi điều trị của bệnh nhân, thông tin của bệnh nhân được bí mật và kết quả nghiên cứu nhằm phục vụ nghiên cứu khoa học.. - Các đặc điểm kiểu hình lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu:. - Từ 2004 đến 2020 có 5 bệnh nhân được khẳng định chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh tích tụ lipid dựa trên các đặc điểm lâm sàng và hóa sinh nghi ngờ. - Được phân tích gen và đã khẳng định có đột biến ở gen StAR gây ra thể bệnh hiếm này. - Tuổi chẩn đoán, đặc điểm lâm sàng gồm các triệu chứng của suy thượng thận cấp, đặc điểm bộ phận sinh dục ngoài cũng như diễn biến lâm sàng được trình bày tại bảng 1. - Các bệnh nhân trong nghiên cứu đều có triệu chứng sạm da tại thời điểm chẩn đoán, 4/5 bệnh nhân có mất nước từ nhẹ đến nặng, và đây là các bệnh nhân có kiểu hình bộ phận sinh dục nữ.. - Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân trong nghiên cứu. - Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2 Bệnh nhân 3 Bệnh nhân 4 Bệnh nhân 5 Tuổi chẩn đoán 7 ngày. - Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2 Bệnh nhân 3 Bệnh nhân 4 Bệnh nhân 5. - Nang buồng trứng tái phát. - U thượng thận. - Các bệnh nhân đều có tình trạng giảm Cortisol máu, 4/5 bệnh nhân có rối loạn điện giải nặng.. - Chỉ số 17OHP bình thường gặp ở tất cả các bệnh nhân. - Hai bệnh nhân (3 và 4) có bộ nhiễm sắc thể 46,XY cho dù bộ phận sinh dục ngoài là nữ (bảng 2).. - Đặc điểm cận lâm sàng của các bệnh nhân trong nghiên cứu. - Bệnh nhân 1 Bệnh nhân 2 Bệnh nhân 3 Bệnh nhân 4 Bệnh nhân 5 Na/K/Cl (mmol/L . - Tuyến sinh dục Tử cung Buồng trứng. - thượng thận Bình thường U thượng thận. - Đặc điểm kiểu gen của các bệnh nhân nghiên cứu. - Các bệnh nhân được tiến hành chẩn đoán nguyên nhân suy thượng thận bằng phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới cho 5447 gen gây bệnh theo quy luật Mendel, qua đó các bệnh nhân đều mang đột biến trên gen StAR. - Kiểu gen của các bệnh nhân được tóm tắt trong bảng 3.. - Kiểu gen của các bệnh nhân. - Bệnh nhân cDNA Protein đột biến Phân loại. - biến thể Bệnh nhân 1 c.577C>T/. - PV LPV Bệnh nhân 2 c.784del/c.784del p.Q262RfsX59)/p.Q262RfsX59 VUS. - TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC. - Bệnh nhân 3 Del exon 1-3/Del exon 1-3 p. - Bệnh nhân 4 c.466-11T>A/. - Bệnh nhân 5 c.562C>T/c.562C>T p.R188C/p.R188C PV. - PV: pathogenic variant – đột biến gây bệnh. - LPV: Likely pathogenic variant – đột biến gần như gây bệnh VUS: variant uncertain significant – chưa rõ tính chất gây bệnh. - Đột biến trên gen StAR thường được tìm thấy ở cộng đồng bệnh nhân Nhật Bản, Hàn Quốc, và hiếm gặp ở người da trắng. - ACTH tác động trên tuyến thượng thận và hormone tạo hoàng thể (LH) tác động lên tuyến sinh dục qua trung gian StAR, bằng cách đưa cholesterol từ bên ngoài đến bên trong ti thể một cách nhanh chóng, tại đây cholesterol được chuyển đổi thành pregnenolone. - Sự kiện đầu tiên là giảm tổng hợp steroid dẫn đến tăng kích thích bài tiết steroid bởi ACTH, angiotensin II hoặc LH trong các tế bào liên quan. - Sự kiện tiếp theo xảy ra khi tế bào bị nhiễm độc lipid tự do dẫn đến chết tế bào. - Trong quá trình phát triển sớm của bào thai, tinh hoàn bị kích thích do phơi nhiễm liên tục với β - hCG chứ không phải LH, do đó tế bào Leydig của thai nhi bị ảnh hưởng và không sản xuất được testosterone.. - Hormone kháng Müllerian vẫn được sản xuất bởi các tế bào Sertoli, nên thể. - Cơ chế tương tự cũng xảy ra ở buồng trứng.. - Tuy nhiên, sự kích thích Gonadotropin dẫn đến tích tụ cholesterol trong các tế bào này, vì vậy ở giai đoạn sau của quá trình sinh steroid của buồng trứng, buồng trứng không bài tiết được nhiều progesterone. - Các nang trứng không được lựa chọn không được kích thích và chứa các tế bào sinh steroid không bị ảnh hưởng bởi pha thứ 2 của LCAH, do đó, các nang trứng mới không bị ảnh hưởng sẽ vẫn có thể được lựa chọn trong các chu kỳ tiếp theo, và estrogen vẫn được sản xuất ra dẫn đến hiện tượng chảy máu giống như kinh nguyệt bình thường, nhưng không có progesterone, vì vậy các chu kỳ này không có hiện tượng rụng trứng. - Suy buồng trứng nguyên phát đôi khi có thể xảy ra theo thời gian và có thể xảy ra u nang buồng trứng. - Hình A: Tế bào bình thường.. - Hình B: Tế bào không có Protein điều hoà cấp tính sản xuất steroid (StAR. - Hình C: Tế bào bị tích tụ nhiều giọt lipid, mất toàn bộ chức năng sinh steroid – giai đoạn muộn.. - Các bệnh nhân LCAH thường xuất hiện triệu chứng sạm da ngay từ sau đẻ do tình trạng tăng tiết ACTH từ trong thời kì bào thai, thường có triệu chứng mất muối trong 2 tháng đầu đời (hầu hết trong tháng đầu sau đẻ), và những bệnh nhân có karyotype 46,XY đều có cơ quan sinh dục nữ vì sự tổng hợp Testosteronbị giảm nặng từ trong thời kì bào thai. - 3 Trong nghiên cứu của chúng tôi, 3/5 bệnh nhân đến ngay từ những ngày đầu sau đẻ, trong khi có 1/5 bệnh nhân biểu hiện cơn suy thượng thận cấp lúc 15 tháng tuổi và vẫn có nam hoá nhẹ ở bộ phận sinh dục (bảng 1,2). - Điều này cho thấy sự đa dạng trong kiểu hình ở bệnh nhân LCAH. - Bose và cộng sự đã kết luận rằng các đặc điểm lâm sàng của LCAH có thể được giải thích bằng mô hình two – hit: Bất thường chính là rối loạn chức năng sinh steroid phụ thuộc vào StAR, và sau đó là mất khả năng sinh steroid không phụ thuộc vào StAR do tổn thương tế bào đích do tích lũy cholesterol và các este của nó. - 7 Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân số 5 được xác định là thể không cổ điển của LCAH do lâm sàng chỉ có sạm da, cơ quan sinh dục nam và dậy thì hoàn toàn mà không cần điều trị hormone thay thế (bảng 1,2). - Đột biến p.R188C đã được báo cáo ở gia đình hai anh em 46,XY có cơ quan sinh dục nam bình thường. - Anh trai xuất hiện sạm da khi 1,5 tuổi, được chẩn đoán và điều trị suy thượng thận từ khi 2,2 tuổi. - Em trai cũng được chẩn đoán suy thượng thận lúc gần 3 tuổi. - Đánh giá chức năng đã chứng minh rằng cá thể mang đột biến p.R188C có hoạt độ chức năng protein chỉ còn 13,6%. - cần được tiến hành làm các xét nghiệm chẩn đoán suy thượng thận tiên phát do tăng sản thượng thận bẩm sinh.. - Thể thường gặp nhất của tăng sản thượng thận bẩm sinh là do thiếu hụt 21- hydroxylase, được đặc trưng bởinồng độ 17-OHP tăng cao, mất muối hoặc nam hóa. - Do đó, những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng nghi tăng sản thượng thận bẩm sinh nhưng17-OHP thấp hoặc bình thường nênđược tiến hành xác định nhiễm sắc thể giới và siêu âm vùng chậu để xác định thêm các dữ liệu giúp chẩn đoán thể LCAH. - Ngoài LCAH do đột biến trong gen StAR, bệnh cảnh tương tự có thể gặp trong trường hợp tăng sản thượng thận bẩm sinh do đột. - Trong quá trình phát triển sớm của bào thai, tinh hoàn bị kích thích do phơi nhiễm liên tục với β ‐ hCG chứ không phải LH, do đó tế bào Leydig của thai nhi bị ảnh hưởng và không sản xuất được testosterone. - Hormone kháng Müllerian vẫn được sản xuất bởi các tế bào Sertoli, nên thể Müller không bị thoái triển, do đó thai nhi sẽ không có tử cung hoặc âm đạo trên 3, 6. - Cơ chế tương tự cũng xảy ra ở buồng trứng. - Các nang trứng không được lựa chọn không được kích thích và chứa các tế bào sinh steroid không bị ảnh hưởng bởi pha thứ 2 của LLCAH, do đó, các nang trứng mới không bị ảnh hưởng sẽ vẫn có thể được lựa chọn trong các chu kỳ tiếp theo, và estrogen vẫn được sản xuất ra dẫn đến hiện tượng chảy máu giống như kinh nguyệt bình thường, nhưng không có progesterone, vì vậy các chu kỳ này không có hiện tượng rụng trứng. - TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC biến gen CYP11A1 (gây thiếu hụt P450scc),. - hay đột biến gen CYP17A (gây thiếu hụt 17a-hydroxylase/17,20-lyase, hay đột biến gen HSD3B2 (gây thiếu hụt 3-beta hydroxysteroid dehydrogenase). - 7 Cho đến hiện nay, đã có hơn 70 đột biến trên gen StAR đã được công bố (http://www.hgmd.org. - Trong đó chủ yếu là đột biến điểm, và đột biến mất đoạn nhỏ. - Trong nghiên cứu của chúng tôi, 4/5 bệnh nhân mang đột biến đồng hợp tử, trong đó có 2 bệnh nhân mang đột biến mới chưa được công bố (bệnh nhân 2 và 4). - 1/5 bệnh nhân mang đột biến dị hợp tử kép, và đây là đột biến gây bệnh đã được chứng minh (bảng 3). - Đột biến p.R193X (làm xuất hiện sớm mã kết thúc) làm protein StAR chỉ còn 50% hoạt độ. - Tăng sản thượng thận bẩm sinh thể tích tụ lipid là một thể bệnh rất hiếm gặp, đặc trưng bởi tình trạng suy thượng thận xuất hiện sớm, ngoại hình nữ ở hầu hết cá thể bị bệnh (dù nhiễm sắc thể giới là 46,XX hay 46,XY)