Tổng hợp dẫn xuất 8-hydroxyquinoline-6-carboxamide

- TỔNG HỢP DẪN XUẤT 8-HYDROXYQUINOLINE-6-CARBOXAMIDE Bùi Thị Bửu Huê 1 , Dương Thị Tiếm 1 và Huỳnh Tiến Sĩ 2.
- Synthesis of 8- Hydroxyquinoline-6- carboxamide derivative Từ khóa:.
- 8-Hydroxyquinoline, phản ứng ngưng tụ Stobbe, amide hóa.
- Two 8-hydroxyquinoline-6-carboxamide derivatives were obtained by using benzylamine and 3-morpholinopropylamine.
- Cấu trúc khung 8-hydroxyquinoline-6-carboxylate đã được tổng hợp thành công qua hai bước: phản ứng ngưng tụ Stobbe kết hợp với phản ứng ghép vòng từ tác chất ban đầu là 3-pyridinecarbaldehyde.
- Đây là công bố đầu tiên liên quan đến ứng dụng phản ứng ngưng tụ Stobbe cho một aldehyde dị vòng thơm.
- Khung 8-hydroxyquinoline-6-carboxylate tiếp tục được dẫn xuất hóa bằng cách thủy phân nhóm carboxyl ester thành acid carboxylic..
- Tiếp theo, nhóm carboxylic acid được hoạt hóa bằng cách chuyển thành dẫn xuất acid chloride trước khi cho phản ứng với amine để tạo dẫn xuất carboxamide tương ứng.
- Kết quả là hai dẫn xuất 8-hydroxyquinoline-6- carboxamide đã được tổng hợp thành công từ hai amine tương ứng là benzylamine và 3-morpholinopropylamine.
- Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được được xác nhận dựa trên các phương pháp phổ nghiệm bao gồm MS, 1 H-NMR và 13 C-NMR..
- Trong số đó, các dẫn xuất quinoline được biết có khả năng kháng khuẩn (Abdel-Moty et al., 2005), kháng sốt rét (Vlahov et al., 1990), kháng virus (Normand-Bayle et al., 2005), kháng ung thư (Hazeldine et al., 2005.
- He et al., 2005.
- Kravchenko et al., 2005;.
- Dardari et al., 2004 và Goda et al., 2005) và kháng viêm (Savini et al., 2001).
- Do đó, các nghiên cứu về tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất mang đặc điểm cấu trúc vòng quinoline đang ngày càng được quan tâm, đặc biệt là các dẫn xuất chứa khung 8-hydroxyquinoline (Izidor Sosič et al., 2013.
- Mirkovίc et al., 2011 và Bahareh et al.
- Trong các nghiên cứu đã được công bố gần đây, chúng tôi đã tổng hợp thành công dẫn xuất 4- oxo-4H-quinolizin-2-carboxamide từ tác chất ban đầu là 2-pyridinecarbaldehyde dựa trên phương pháp tổng hợp gồm hai bước bao gồm phản ứng ngưng tụ Stobbe tiếp theo là phản ứng ghép vòng (Châu Nguyễn Trầm Yên và Bùi Thị Bửu Huê, 2012).
- Đây là công bố đầu tiên liên quan đến phản ứng ngưng tụ Stobbe áp dụng cho một aldehyde thơm dị vòng Hans Stobbe, 1899 và Andrew et al., 2008).
- Trong bài báo này, chúng tôi tiếp tục công bố kết quả nghiên cứu về ứng dụng phương pháp tổng hợp hai bước Stobbe/ghép vòng để tổng hợp hai dẫn xuất 8-hydroxyquinoline-6-carboxamide từ tác chất ban đầu là 3-pyridinecarbaldehyde..
- Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin- 3-yl)but-3-enoic acid (2): Thêm từ từ dung dịch gồm t-BuOK (1,12g - 10 mmol) trong t-BuOH (25 mL) vào bình cầu chứa hỗn hợp gồm 3- pyridinecarbaldehyde (0,535 g - 5 mmol) và diethyl succinate (1,74 g - 10 mmol).
- Hỗn hợp phản ứng được khuấy trong môi trường khí N 2 ở 50 o C trong 4 giờ.
- Acid hóa hỗn hợp sau phản ứng bằng dung dịch CH 3 COOH 15% (30 mL) và chiết với EtOAc (2× 150 mL), trung hòa bằng dung dịch NaHCO 3 bão hòa, rửa lại nhiều lần bằng nước cất đến khi dịch chiết EtOAc trung tính (pH = 7).
- Tiếp tục rửa dịch chiết với dung dịch NaCl bão hòa, làm khan với Na 2 SO 4 , lọc, cô đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel (PE:EtOAc = 2:1) thu được chất rắn kết tinh màu trắng (50.
- Tổng hợp ethyl 8-hydroxyquinoline-6- carboxylate (3): Thêm từ từ dung dịch gồm t- BuOK (1,68 g – 15 mmol) trong t-BuOH (25 mL) vào bình cầu chứa hỗn hợp gồm 3- pyridinecarbaldehyde (0,535 g – 5 mmol) và diethyl succinate (1,74 g – 10 mmol).
- Hỗn hợp phản ứng được khuấy trong môi trường khí N 2 , ở 50°C trong 2 giờ.
- Acid hóa hỗn hợp sau phản ứng bằng dung dịch CH 3 COOH 15% (30 mL).
- Hỗn hợp sau phản ứng được chiết với EtOAc (330 mL), trung hòa bằng dung dịch NaHCO 3 bão hòa, rửa dịch chiết nhiều lần với dung dịch NaCl bão hòa, làm khan với Na 2 SO 4 , lọc, cô đuổi dung môi, thu được sản phẩm thô (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4- (piridin-3-yl)but-3-enoic acid (2).
- Khuấy hỗn hợp gồm sản phẩm thô (2), NaOAc (0,41 g – 5 mmol) và Ac 2 O (5 mL – 50 mmol) trong môi trường khí N 2 , ở nhiệt độ 140C trong 5 giờ.
- Hỗn hợp sau phản ứng được trung hòa bằng dung dịch NaHCO 3.
- bão hòa, chiết với EtOAc (350 mL), rửa lại nhiều lần bằng nước cất đến khi dịch chiết EtOAc trung tính (pH  7), tiếp tục rửa dịch chiết với dung dịch NaCl bão hòa, làm khan với Na 2 SO 4 , lọc, cô đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel (PE:EtOAc = 9:1) thu được sản phẩm là chất rắn kết tinh màu trắng (40.
- Tổng hợp 8-hydroxyquinoline-6-carboxylic acid (4): Khuấy hỗn hợp gồm g – 1 mmol), dung dịch NaOH 15% (1,25 mL - 5 mmol) và EtOH (1 mL) ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ.
- Hỗn hợp sau phản ứng được cô đuổi loại dung môi, sau đó được acid hóa bằng dung dịch H 2 SO 4 1M đến pH = 3 và để yên 15 phút.
- Đem lọc hỗn hợp ở áp suất thấp thu lấy chất rắn và kết tinh lại trong EtOH, thu được chất rắn màu trắng (0,124 g - 65,6.
- Tổng hợp N-benzyl-8- hydroxyquinoline-6- carboxamide (5a): Thêm từ từ từng giọt SOCl 2.
- (0,357 g – 3 mmol) vào bình cầu chứa hỗn hợp gồm g – 1 mmol), 2 mL CH 2 Cl 2 và 1 mL DMF.
- Hỗn hợp phản ứng được khuấy trong môi trường khí nitơ, ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ.
- Cô đuổi dung môi thu được chất rắn.
- Chất rắn này được hòa tan trong CH 2 Cl 2 và sau đó cho từ từ từng giọt benzylamine (0,214 mg – 2 mmol) vào bình cầu phản ứng, tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng trong môi trường khí nitơ, ở nhiệt độ phòng thêm 2 phút.
- Hỗn hợp sau phản ứng được chiết với EtOAc (330 mL), rửa dịch chiết với nước (220 mL), tiếp tục rửa dịch chiết với dung dịch NaCl bão hòa, làm khan với Na 2 SO 4 , lọc và cô quay đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột silica gel (PE:EtOAc = 3:1) thu được sản phẩm là chất rắn màu trắng (0,152 g – 54,6.
- Tổng hợp 8-hydroxy-N-(3-morpholinopropyl) quinoline-6-carboxamide (5b): Thêm từ từ từng giọt SOCl 2 (0,357 g – 3 mmol) vào bình cầu chứa hỗn hợp gồm g – 1 mmol), 2 mL CH 2 Cl 2.
- Chất rắn này được hòa tan trong CH 2 Cl 2 và sau đó cho từ từ từng giọt 3-morpholinopropylamine (0,288 mg – 2 mmol) vào bình cầu phản ứng, tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng trong môi trường khí nitơ, ở nhiệt độ phòng thêm 5 phút.
- Hỗn hợp sau phản ứng được chiết với EtOAc (350 mL), rửa dịch chiết với nước (220 mL), tiếp tục rửa dịch chiết với dung dịch NaCl bão hòa, làm khan với Na 2 SO 4 , lọc và cô quay đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được kết tinh lại trong EtOAc thu được chất rắn màu trắng (0,182 g – 57,7.
- Phản ứng ngưng tụ Stobbe được biết có độ chọn lọc lập thể cao trong đó sản phẩm olefin tạo thành ưu tiên có cấu hình E (Hans Stobbe, 1899)..
- Phản ứng ngưng tụ Stobbe đối với các aldehyde thơm tiếp theo là ghép vòng được biết là phương pháp hiệu quả để tổng hợp các dẫn xuất naphthalene.
- 17 Tuy nhiên chưa có công bố về ứng dụng phương pháp này đối với các aldehyde thơm dị vòng như 3-pyridinecarbaldehyde (Elias et al., 2002).
- Trong nghiên cứu này, hai dẫn xuất 8- hydroxyquinoline-6-carboxamide 5a-b được tổng hợp theo quy trình được trình bày trong Sơ đồ 1..
- 1 H-NMR, 13 C-NMR và DEPT theo đó cho thấy trong phổ 1 H-NMR có tín hiệu cộng hưởng tại vị trí 7,27 ppm (mũi đơn) là proton đặc trưng của liên kết –CH=C<, đồng thời xuất hiện tín hiệu dạng mũi bốn tại vị trí 4,32 ppm (J = 7,2 Hz) và tín hiệu dạng mũi ba tại vị trí 1,36 ppm (J = 7 Hz), là những proton đặc trưng của nhóm ethyl ester và không có tính hiệu của nhóm –CHO.
- Phổ 13 C- NMR kết hợp với phổ DEPT cho thấy alkene (2) có 12 carbon, trong đó có 4 carbon tứ cấp gồm 2 nhóm carbonyl C=O ở vị trí 173,75 ppm và 166,82 ppm và 2 carbon tứ cấp ở vị trí 131,74 ppm.
- Ngoài ra còn có 5 nhóm −CH= ở các vị trí 148,58.
- 2 nhóm −CH 2 − ở các vị trí 61,58.
- 33,84 ppm và 1 nhóm −CH 3 ở vị trí 14,17 ppm..
- Sơ đồ 1: Tổng hợp dẫn xuất 8-hydroxyquinoline-6-carboxamide Sản phẩm thô (2) được tiếp tục thực hiện phản.
- Sau thời gian 5 giờ, sắc ký bản mỏng của hỗn hợp sau phản ứng cho thấy có sự xuất hiện một vết mới có R f =0,68 (PE:EtOAc = 1:5) (hiệu suất đạt 72,4% bằng sắc ký cột silica gel).
- Phổ 1 H-NMR cho thấy có sự xuất hiện của 2 tín hiệu đặc trưng của nhóm ethyl ester tại các vị trí 4,44 (2H, q, J = 7 Hz) và 1,44 ppm (3H, t, J = 7 Hz), đồng thời, xuất hiện 5 tín hiệu cộng hưởng ở các vị trí 8,87.
- Phổ 13 C-NMR cho thấy hợp chất này có tổng cộng 12 carbon, trong đó có 5 carbon tứ cấp ở các vị trí 166,23.
- =CH− ở các vị trí 149,91.
- 1 nhóm −CH 2 − ở vị trí 61,38 ppm và 1 nhóm −CH 3 ở vị trí 14,33 ppm.
- Phổ HMBC cho thấy có sự tương tác giữa các proton và các vị trí C có thể tương tác: H 2 ↔C 3, 4, 9 .
- Các kết quả phổ nghiệm trên xác nhận sản phẩm thu được sau giai đoạn ghép vòng chất (2) là ethyl 8- hydroxyquinoline-6-carboxylate (3) (Sơ đồ 1)..
- Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp khung quinoline.
- Gần đây Izidor Sosič và ctv đã công bố quy trình tổng hợp các dẫn xuất 8- hydroxyquinoline-6-carboxylic acid bằng phương pháp Skraup từ tác chất ban đầu là 2- hydroxyaniline và acrolein sử dụng acid mạnh HCl ở 100°C (Izidor Sosič et al., 2013).
- Tuy nhiên chưa có công bố liên quan đến ứng dụng phản ứng Stobbe/ghép vòng để tổng hợp khung quinoline cũng như quinolizinone.
- Xuất phát từ tác chất ban đầu là các dẫn xuất pyridinecarbaldehyde và diethyl succinate, sử dụng môi trường kiềm, khung quinoline tổng hợp được theo phương pháp này mang nhóm thế ở vị trí C8 và C6 với hiệu suất tổng cộng đạt được qua 2 giai đoạn là 20%.
- Hiệu suất tổng hợp chưa cao có thể do tác động giảm hoạt của tâm nitrogen đối với vòng pyridine của hợp chất (2) từ đó làm cản trở quá trình ghép vòng tiếp theo.
- Điều này có thể được cải thiện nếu đưa vào vòng pyridine một nhóm thế đẩy điện tử như nhóm hydroxy (OH) hay methoxy (OCH 3 ) trước khi thực hiện phản ứng thế thân điện tử tạo vòng quinoline..
- Chính vì vậy, phương pháp này có thể được áp dụng để tổng hợp toàn phần các alkaloid này,.
- Ngoài ra, phương pháp tổng hợp này có thể áp dụng để tổng hợp thư viện dẫn xuất quinoline ứng dụng trong sàng lọc hoạt chất có hoạt tính sinh học, đặc biệt là các dẫn xuất quinolinecaboxamide (Motasim Billah et al., 2002.
- Trong bài báo này, hai dẫn xuất quinolinecarboxamide đã được tổng hợp thành công từ cấu trúc khung 8-hydroxyquinoline-6- carboxylate.
- Nhóm carboxyl sau đó được hoạt hóa thành dẫn xuất chloride tạo thuận lợi cho sự tác kích của amine thân hạch tạo thành dẫn xuất carboxamide tương ứng..
- Trong nghiên cứu này, phản ứng thủy phân tạo acid (4) được thực hiện bằng cách sử dụng dung dịch NaOH 15% trong ethanol.
- Acid (4) tiếp tục được hoạt hóa bằng cách cho phản ứng với SOCl 2 trước khi cho phản ứng lần lượt với benzylamine và 3- morpholinopropylamine.
- Nhìn chung, trong cả hai trường hợp, sự tạo thành dẫn xuất 8-hydroxy-N- benzyl-8-hydroxyquinoline-6-carboxamide (5a) và 8-hydroxy-N-(3-morpholinopropyl) quinoline-6- carboxamide (5b) diễn ra khá dễ dàng ở nhiệt độ phòng.
- Phổ 1 H-NMR của hai dẫn xuất carboxamide (5a-b) đều cho thấy có sự xuất hiện của tín hiệu cộng hưởng đặc trưng của proton gắn trên nitơ lần lượt ở các vị trí 9,16 ppm và 8,6 ppm đồng thời không còn thấy tín hiệu cộng hưởng đặc trưng của nhóm carboxylic acid tại 13,07 ppm (singlet).
- Các phổ 13 C-NMR, DEPT cũng xác nhận cấu trúc chính xác của hai dẫn xuất này..
- Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất khác từ khung 8-hydroxyquinoline-6-carboxylate cũng như đánh giá hoạt tính kháng khuẩn và kháng sốt rét của hai dẫn xuất 8-hydroxyquinoline-6- carboxamide (5a-b) đang được tiếp tục nghiên cứu..
- Một phương pháp mới đã được thiết kế để tổng hợp cấu trúc khung quinoline mang nhóm thế ở vị trí C6 và C8 dựa trên cơ sở phản ứng ngưng tụ Stobbe tiếp theo là phản ứng ghép vòng từ tác chất ban đầu là 3-pyridinecarbaldehyde..
- Phương pháp này có thể ứng dụng để tổng hợp toàn phần các alkaloid tự nhiên.
- Từ cấu trúc khung.
- này, hai dẫn xuất 8-hydroxyquinoline-6- carboxamide đã được tổng hợp thành công với hiệu suất khá tốt.
- Đây là cơ sở để thiết kế tổng hợp thư viện dẫn xuất 8-hydroxyquinoline-6- carboxamide với đặc điểm cấu trúc đa dạng hơn ứng dụng trong sàng lọc hoạt chất kháng ung thư, kháng khuẩn và kháng sốt rét..
- Abdel-Moty et al., 2005, Synthesis of some quinoline thiosemicarbazone derivatives of potential antimicrobial activity, Bull..
- Andrew et al., 2008, J.
- Bahareh et al., 2011, Res.
- Châu Nguyễn Trầm Yên và Bùi Thị Bửu Huê, 2012, Tổng hợp dẫn xuất 4-Oxo-4H- Quinolizine-2-carboxamide, Tạp chí Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, 50(5A) 105-108..
- Dardari et al., 2004, Antileishmanial activity of a new 8-hydroxyquinoline derivative designed 7-[5-(3’-.
- Elias et al., 2002, Eur.
- Goda et al., 2005, Synthesis and biological evaluation of novel 6-nitro-5-substituted aminoquinolines as local anesthetic and anti-arrhythmic agents: molecular modeling study, Bioorg.
- Hazeldine et al., 2005, Part 3: Synthesis and biological evaluation of some analogs of the antitumor agents, 2-4-[(7-chloro-2-.
- He et al., 2005, Design, synthesis, and biological evaluation of novel 4-hydro- quinoline-3-carboxamide derivatives as an immunomodulator, Bioorg.
- Izidor Sosič et al., 2013, Development of New Cathepsin B Inhibitors: Combining Bioisosteric Replacements and Structure- Based Design To Explore the.
- Kravchenko et al Dioxo-4- methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4- c]quinolines as potent caspase-3 inhibitors, Bioorg.
- Mirkovίc et al., 2011, J.
- Motasim Billah et al., 2002, Pharmacology of N-(3,5-Dichloro-1-oxido-4-pyridinyl)-8- methoxy-2-(trifluoromethyl)-5-quinoline Carboxamide (SCH 351591), a Novel, Orally Active Phosphodiesterase 4.
- Normand-Bayle et al., 2005, New HIV-1 replication inhibitors of the styryquinoline class bearing aroyl/acyl groups at the C-7 position: synthesis and biological activity, Bioorg.
- Savini et al., 2001, Synthesis and.
- Vlahov et al., 1990, Synthesis of some new quinoline derivatives – potential