Tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng khuẩn của một số dẫn xuất naphthalene-1,3,4-oxadiazole

- TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT NAPHTHALENE-1,3,4-OXADIAZOLE.
- Synthesis and antimicrobial activity of naphthalene-1,3,4- oxadiazole.
- Acylhydrazone, hoạt tính kháng khuẩn, 1,3,4- oxadiazole Keywords:.
- Acylhydrazone, antimicrobial activity, 1,3,4-oxadiazole.
- 1,3,4-Oxadiazole có nhiều hoạt tính sinh học bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, giảm đau, hạ lipid máu, kháng ung thư, chống co giật, chống đái tháo đường, kháng virus và chống loét.
- Trong nghiên cứu này, hai dẫn xuất 2-phenyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole (6a) và 2-(4-methoxy-6-methylnaphthalen-2-yl)-5-phenyl-1,3,4-oxadiazole (8b) đã được tổng hợp thành công với hiệu suất rất cao.
- Phương pháp tổng hợp được sử dụng là phản ứng ghép vòng dẫn xuất acylhydrazone tạo nhân 1,3,4-oxadiazole sử dụng iodine làm tác nhân oxy hóa dưới sự hiện diện của potassium carbonate.
- Các điều kiện của phản ứng này cũng áp dụng tốt với chất nền là acylhydrazone thô thu được từ sự ngưng tụ giữa aldehyde và hydrazide.
- Đánh giá hoạt tính kháng khuẩn của hai dẫn xuất (6a) và (8b) cho thấy hai hợp chất này có khả năng kháng lại ba chủng vi khuẩn: Escherichia coli, Staphylococcus aureus và Bacillus cereus..
- Tổng hợp và đánh giá hoạt tính kháng khuẩn của một số dẫn xuất naphthalene-1,3,4-oxadiazole.
- Nhân 1,3,4-oxadiazole là một khung sườn quan trọng cho việc phát triển các loại thuốc mới với nhiều hoạt tính dược lý hấp dẫn.
- Các công trình nghiên cứu về dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole cho thấy hợp chất này có tác dụng kháng viêm, kháng khuẩn (Kadi et al., 2007), kháng nấm (Kumar, 2010), hạ huyết áp (Bankar et al., 2009), chống co giật (Kashaw et al., 2010), kháng ung thư (Liu et al., 2012) và chống lao (Rajender and Sukhbir (2012))..
- Nhiều dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole có hoạt tính cao được tổng hợp và phát triển thành thuốc.
- Chính vì những tác dụng dược lý quý đó mà các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole được nhiều nhà hóa học quan tâm nghiên cứu..
- Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp nên cấu trúc nhân 1,3,4-oxadiazole như acyl hóa dẫn xuất carbohydrazide dưới sự có mặt của tác nhân POCl 3 (Zheng et al., 2003), từ các carboxylic acid và benzohydrazide sử dụng tác nhân Deoxo-Fluor (Kangani et al., 2006), đóng vòng diacylhydrazine sử dụng SOCl 2 (Martin et al., 2007).
- Nhìn chung, các phương pháp này vẫn còn một số hạn chế về điều kiện phản ứng cũng như sử dụng các tác nhân phản ứng có tính độc hại.
- Do đó, đề tài hướng tới phương pháp tổng hợp 1,3,4-oxadiazole đơn giản và hiệu quả hơn.
- Tác nhân oxy hóa iodine có vai trò quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, hứa hẹn sẽ mang lại lợi ích kinh tế cao với chi phí thấp và ít độc.
- Gần đây, I 2 đã được sử dụng thành công để tổng hợp các dẫn xuất indole và oxazole..
- Trong nghiên cứu này, phương pháp chính được dùng là sử dụng iodine làm tác nhân oxy hóa tạo vòng 1,3,4-oxadiazole từ acylhydrazone dưới sự hiện diện của potassium carbonate trong dung môi dimethyl sulfoxide (DMSO).
- Các dẫn xuất 1,3,4- oxadiazole tổng hợp được hứa hẹn là những ứng viên đầy tiềm năng trong việc nghiên cứu phát triển các loại thuốc kháng khuẩn..
- 2.2 Tổng hợp.
- Tổng hợp dẫn xuất ethyl benzoate (2a): Thêm dung dịch H 2 SO 4 đậm đặc (0,49 g, 5 mmol) vào bình cầu chứa hỗn hợp gồm benzoic acid (1a) (2,44 g, 20 mmol) và ethanol (4,6 g, 100 mmol).
- Hỗn hợp phản ứng được đun hoàn lưu ở 70°C, tốc độ khuấy 700 vòng/phút trong thời gian 4 giờ.
- Hỗn hợp sau phản ứng được trung hòa bằng dung dịch NaHCO 3 bão hòa tới pH = 10.
- Lớp hữu cơ được rửa lần lượt với nước, nước muối bão hòa, làm khan bằng Na 2 SO 4 , lọc và cô đuổi dung môi.
- Sau khi cô đuổi dung môi thu được sản phẩm ethyl benzoate (2a) dưới dạng chất lỏng không màu (2,64 g, hiệu suất 88.
- sản phẩm tạo thành được dùng cho phản ứng bước tiếp theo mà không cần tinh chế.
- Tổng hợp dẫn xuất benzohydrazide (3a):.
- Đun hoàn lưu hỗn hợp trong 1 giờ.
- Hỗn hợp phản ứng được đun hoàn lưu ở 70ºC trong 4 giờ, tốc độ khuấy 700 vòng/phút.
- Hỗn hợp sau phản ứng được chiết với Hex (3×10 mL) để loại ester, chiết tiếp lớp dung dịch phía dưới với EtOAc (3×30 mL).
- Sau đó tiếp tục rửa dịch chiết với dung dịch NH 4 Cl bão hòa, dung dịch NaCl bão hòa, làm khan với Na 2 SO 4 , lọc và cô đuổi dung môi.
- Sau khi đuổi dung môi thu được sản phẩm benzoylhydrazide (3a) dưới dạng chất rắn màu trắng (0,925 g, hiệu suất 85.
- Tổng hợp (E)-4-(4-methylphenyl)-3- (ethoxycarbonyl)but-3-enoic acid (2b): Hòa tan 4-methylbenzaldehyde (1b) (1,20 g, 10 mmol) và diethyl succinate (3,48 g, 20 mmol) trong 20 mL t-BuOH.
- Cho từ từ hỗn hợp trên vào bình cầu chứa dung dịch t-BuOK (1,40 g, 25 mmol) trong 20 mL t-BuOH.
- Hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ 45ºC, tốc độ khuấy 700 vòng/ phút, trong môi trường khí N 2 , thời gian phản ứng 4 giờ.
- Hỗn hợp sau phản ứng được cô đuổi dung môi ở 45ºC để đuổi hoàn toàn dung môi t-BuOH.
- Acid hóa hỗn hợp sau phản ứng bằng dung dịch NH 4 Cl bão hòa đến pH = 5.
- chiết với EtOAc (330 mL), rửa nhiều lần bằng nước muối bão hòa, làm khan với Na 2 SO 4 , lọc và cô đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hex:EtOAc = 3:1) thu được chất rắn kết tinh màu trắng (1,74 g, hiệu suất 70%)..
- Tổng hợp ethyl 4-acetoxy-6-methyl-2- naphthoate (3b): Đun hỗn hợp gồm (2b) (1,24 g, 5 mmol), NaOAc (0,41 g, 5 mmol) và Ac 2 O (1,02 g, 10 mmol) trong môi trường khí N 2 ở 90 C với tốc độ khuấy 700 vòng/phút, trong 4 giờ.
- Hỗn hợp sau phản ứng được trung hòa bằng dung dịch NaHCO 3.
- bão hòa đến khi ngừng sủi bọt khí CO 2 , chiết với EtOAc (330 mL), tiếp tục rửa dịch chiết với dung dịch NaCl bão hòa, làm khan với Na 2 SO 4 , lọc và cô đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hex:EtOAc = 5:1) thu được tinh thể màu trắng (1,22 g, hiệu suất 90.
- Tổng hợp 3-(hydroxymethyl)-7- methylnaphthalen-1-ol (4b): Dùng syringe hút 5 mL THF đã được chưng cất sẵn và cho từ từ vào bình cầu 100 mL đã được sấy khô và được đậy kín bằng septum có chứa sẵn LiAlH 4 (0,228 g, 6 mmol)..
- Khuấy hỗn hợp trong môi trường khí N 2 ở nhiệt độ -10ºC trong thời gian 15 phút với tốc độ khuấy 700 vòng/phút.
- Sau đó, dùng syringe thêm từ từ hỗn hợp chứa ethyl 4-acetoxy-6-methyl-2-naphthoate (3b) (0,272 g, 1 mmol) trong 5 mL THF vào hỗn hợp trên.
- Tiếp tục khuấy hỗn hợp trên ở nhiệt độ -10ºC trong thời gian 4 giờ với môi trường khí N 2 .
- Thêm từ từ nước lạnh vào hỗn hợp sau phản ứng đến khi hết sủi bọt khí.
- Acid hóa hỗn hợp này bằng dung dịch HCl 1M đến pH = 1.
- Tiến hành chiết với EtOAc (330 mL), rửa lại nhiều lần bằng nước cất đến khi dịch chiết trung tính pH = 7, tiếp tục rửa với nước muối bão hòa, làm khan với Na 2 SO 4 , lọc và cô đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hex:EtOAc = 3:1) thu được tinh thể.
- màu trắng (0,145 g, hiệu suất 77.
- Tổng hợp (4-methoxy-6-methylnaphthalen-2- yl)methanol (5b): Cho 5 mL acetone tinh khiết vào bình cầu chứa sẵn hỗn hợp 3-(hydroxymethyl)-7- methylnaphthalen-1-ol (4b) (0,188 g, 1 mmol) và K 2 CO 3 (0,69 g, 5mmol).
- Khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ phòng trong vòng 15 phút.
- Hỗn hợp sau phản ứng được cô đuổi dung môi, thêm dung dịch NH 4 Cl bão hòa đến pH = 5, chiết với EtOAc (330 mL), lớp hữu cơ được rửa nhiều lần với nước cất đến khi dịch chiết trung tính rồi rửa lại với dung dịch NaCl bão hòa, làm khan nước bằng Na 2 SO 4 , lọc và cô đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hex:EtOAc = 4:1), thu được tinh thể màu trắng (0,162 g, hiệu suất 80.
- Tổng hợp 4-methoxy-6-methyl-2- naphthaldehyde (6b): Hỗn hợp gồm PCC (0,258 g, 1,2 mmol) với celite (0,260 g) trong một bình cầu dung tích 100 mL đã được sấy khô và 10 mL CH 2 Cl 2.
- Sau đó, dùng syrine thêm từ từ hỗn hợp chứa hợp chất (4-methoxy-6-methylnaphthalen-2-yl)methanol (5b) (0,202 g, 1 mmol) trong 5 mL CH 2 Cl 2 vào hỗn hợp trên.
- Tiếp tục khuấy hỗn hợp trên ở -5ºC, thời gian 40 phút trong môi trường khí N 2.
- Tiếp tục khuấy hỗn hợp thêm 10 phút nữa.
- Dịch chiết hữu cơ được gom lại và rửa vài lần bằng nước muối bão hòa, làm khan với Na 2 SO 4 , lọc và cô đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hex:EtOAc = 5:1) thu được tinh thể màu vàng nhạt (0,148 g, hiệu suất 74.
- Tổng hợp (E)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzylidene) benzohydrazide (5a): Thêm 1,5 mL ethanol vào bình cầu có chứa sẵn benzohydrazide (3a) (0,163 g, 1,2 mmol) và 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (4a) (0,196 g, 1 mmol).
- Hỗn hợp phản ứng được đun ở 70ºC với tốc độ khuấy 700 vòng/phút trong vòng 6 giờ.
- Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng đến khi hết tác chất.
- Hỗn hợp sau phản ứng được cô đuổi hết dung môi thu được sản phẩm (5a) dưới dạng chất rắn màu trắng (0,301 g, hiệu suất 96.
- được dùng cho phản ứng bước tiếp theo mà không cần tinh chế..
- Tổng hợp 2-phenyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)- 1,3,4-oxadiazole (6a): Cân lần lượt (E)-N'-(3,4,5- trimethoxybenzylidene) benzohydrazide (5a) (0,134 g, 1 mmol), I 2 (0,762 g, 3 mmol) và K 2 CO 3 (0,690 g, 5 mmol) vào bình cầu.
- Thêm 2 mL DMSO vào hỗn hợp.
- Hỗn hợp phản ứng được đun ở 100ºC với tốc độ khuấy 700 vòng/phút trong vòng 4 giờ.
- Sau phản ứng đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, thêm dung dịch Na 2 S 2 O 3 bão hòa (20 mL).
- Lớp hữu cơ được rửa nhiều lần với nước cất đến khi dịch chiết trung tính rồi rửa lại với dung dịch NaCl bão hòa, làm khan nước bằng Na 2 SO 4 , lọc và cô đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hex:EtOAc = 5:1) thu được tinh thể màu trắng (0,293 g, hiệu suất 94.
- Tổng hợp (E)-N'-((4-methoxy-6- methylnaphthalen-2-yl)methylene) benzohydrazide (7b): Thêm 1,5 mL ethanol vào bình cầu có chứa sẵn benzohydrazide (3a) (0,190 g, 1,4 mmol) và 4- methoxy-6-methyl-2-naphthaldehyde (6b) (0,2 g, 1 mmol).
- Hỗn hợp phản ứng được đun ở 70ºC với tốc độ khuấy 700 vòng/phút trong vòng 12 giờ.
- Hỗn hợp sau phản ứng được cô đuổi hết dung môi thu được sản phẩm (7b) dưới dạng chất rắn màu trắng (0,283 g, hiệu suất 89.
- được dùng cho phản ứng bước tiếp theo mà không cần tinh chế.
- Tổng hợp 2-(4-methoxy-6-methylnaphthalen- 2-yl)-5-phenyl-1,3,4-oxadiazole (8b): Cho lần lượt (E)-N'-((4-methoxy-6-methylnaphthalen-2-.
- yl)methylene)benzohydrazide (7b) (0,318 g, 1 mmol), I 2 (0,762 g, 3 mmol) và K 2 CO 3 (0,69 g, 5 mmol) vào bình cầu rồi thêm 2 mL DMSO vào hỗn hợp.
- Hỗn hợp phản ứng được đun ở 100ºC với tốc độ khuấy 700 vòng/phút trong vòng 5 giờ.
- Tiến hành chiết với EtOAc (330 mL), lớp hữu cơ được rửa nhiều lần với nước cất đến khi dịch chiết trung tính rồi rửa lại với dung dịch NaCl bão hòa, làm khan nước bằng Na 2 SO 4 , lọc và cô đuổi dung môi.
- Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hex:EtOAc = 6:1) thu được tinh thể màu trắng (0,297 g, hiệu suất 94.
- Chuẩn bị mẫu chất khảo sát: Hai chất (6a), (8b) và kháng sinh được pha với dung môi DMSO thành các nồng độ μg/mL.
- 3.1 Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole Phương pháp tổng hợp khung 1,3,4-oxadiazole được áp dụng trong nghiên cứu này là sự ngưng tụ/oxy hóa giữa hydrazine và aldehyde.
- Hai dẫn xuất.
- 1,3,4-oxadiazole được tổng hợp bao gồm 2- phenyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3,4-.
- methylnaphthalen-2-yl)-5-phenyl-1,3,4-oxadiazole (8b).
- Quy trình tổng hợp được trình bày trong Sơ đồ 1..
- Hình 1: Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole Benzohydrazide (3a) dễ dàng được tổng hợp từ.
- Quá trình tổng hợp trải qua hai giai đoạn gồm ester hóa và tiếp theo là amide hóa với hiệu suất toàn bộ quá trình đạt 74,8%.
- Để tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole (6a), benzohydrazide (3a) được cho ngưng tụ với 3,4,5-.
- Cơ chế phản ứng được trình bày trong Hình 2..
- Hình 2: Cơ chế phản ứng ngưng tụ/oxy hóa tạo khung 1,3,4-oxadiazole Để tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole (8b),.
- trước hết cần tổng hợp dẫn xuất naphthalenecarbaldehyde (6b) (Hình 3).
- Hình 3: Quy trình tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole (8b).
- Hai dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole là 2-phenyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole (6a) và 2-(4-methoxy-6-methylnaphthalen-2-yl)-5-phenyl- 1,3,4-oxadiazole (8b) đã được tổng hợp thành công với hiệu suất rất cao.
- Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn cho thấy hai dẫn xuất (6a) và (8b) có khả năng kháng ba dòng vi khuẩn Escherichia coli, Staphylococcus aureus và Bacillus cereus, trong đó hợp chất (8b) có khả năng kháng các dòng vi khuẩn Escherichia coli và Bacillus cereus hiệu quả hơn hợp chất (6a) và kháng sinh vancomycin HCl.
- Effect in rat aortic rings through calcium channel blockage: A preliminary in vitro assessment of a 1,3,4-oxadiazole derivative..
- Chemistry and common synthetic route of 1,3,4-oxadiazole: an important heterocyclic moiety in medicinal chemistry