- Tăng biểu hiện của gene SET nuclear proto-oncogene liên quan tới sự tái phát sớm và tiên lượng xấu trên bệnh nhân ung thư gan. - Mục đích : Ung thư biểu mô tế bào gan là căn bệnh phức tạp và có tỷ lệ tử vong cao. - Tìm kiếm các chỉ thị sinh học có thể chẩn đoán sớm và tiên lượng bệnh ung thư biểu mô tế bào gan là rất cần thiết nhằm hạn chế các gánh nặng của ung thư biểu mô tế bào gan gây ra cho bệnh nhân, gia đình và xã hội. - Phương pháp: Phương pháp tin sinh học được dùng để nghiên cứu sự biểu hiện của gen SET nuclear proto-oncogene (SET) trong tế bào, trên các mô, đồng thời tìm mối tương quan của SET với bệnh ung thư biểu mô tế bào gan. - Kết quả: Biểu hiện mRNA và protein của SET ở mẫu mô ung thư biểu mô tế bào gan cao hơn mẫu mô gan không ung thư trên cả nam giới và nữ giới. - Gen SET là một yếu tố độc lập cho việc chẩn đoán và tiên lượng bệnh ung thư biểu mô tế bào gan. - Nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có biểu hiện gen SET cao có thời gian sống còn và sống không tái phát ngắn hơn nhóm bệnh nhân có mức độ biểu hiện SET thấp. - Biểu hiện của SET có sự tương quan có ý nghĩa với tế bào B, tế bào T CD8+, tế bào T CD4+, đại thực bào, bạch cầu trung tính và đặc biệt là tế bào đuôi gai trong mô ung thư biểu mô tế bào gan. - Kết luận: Biểu hiện cao của SET liên quan tới sự tiên lượng xấu trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. - Nghiên cứu này chứng tỏ rằng SET là một chỉ thị sinh học tiềm năng trong việc chẩn đoán sớm và tiên lượng bệnh ung thư biểu mô tế bào gan. - Từ khoá: SET, chỉ thị sinh học, chẩn đoán sớm, tiên lượng, ung thư, ung thư gan, HCC, ung thư biểu mô tế bào gan. - Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là ung thư gan nguyên phát phổ biến nhất, chiếm hơn 75% tổng số các trường hợp mắc ung thư gan 1 . - Trong khi đó, PP2A là một chất ức chế khối u quan trọng và điều chỉnh nhiều con đường dẫn truyền tín hiệu gây ung thư 22 . - Điều này chỉ ra rằng, hoạt động gây ung thư của SET có thể được thực hiện bởi việc ức chế PP2A 23 . - Do đó, SET có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy hoặc ngăn chặn sự phát triển của ung thư 20 . - Biểu hiện protein của gen SET thông qua hóa mô miễn dịch. - proteinatlas.org/) được sử dụng để khảo sát mức độ biểu hiện protein của SET trên mẫu mô tế bào gan không ung thư và mô ung thư gan. - Sự biểu hiện được đánh giá thông qua việc so sánh kết quả hóa mô miễn dịch của mẫu mô không ung thư và ung thư biểu mô tế bào gan từ The Tissue Atlas và The Pathology Atlas.. - Đánh giá biểu hiện của gen SET và khả năng tiên lượng bệnh ung thư biểu mô tế bào gan. - Cơ sở dữ liệu Kaplan-Meier Plotter 25 (http://kmplo t.com/analysis) có thể phân tích và đánh giá sự ảnh hưởng của 54.675 gen đối với sự sống còn và sống còn không tái phát thông qua 10.461 mẫu ung thư trên cơ sở dữ liệu TCGA. - Mối liên quan giữa biểu hiện SET với sự sống còn và sống còn không tái phát của bệnh nhân ung thư gan đã được phân tích bằng Kaplan- Meier Plotter.. - Cơ sở dữ liệu UALCAN 26 (http://ualcan.path.uab.ed u/index.html) được sử dụng để phân tích các mối liên quan giữa mức độ biểu hiện của SET với khả năng sống còn của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan và không ung thư thông qua các biến như: ung. - thư và không ung thư, chủng tộc, giới tính, độ tuổi, giai đoạn ung thư và mức độ biệt hóa khối u.. - Hồ sơ GSE14520 27 từ cơ sở dữ liệu Gene Expres- sion Omnibus (https://www.ncbi.nlm.nih.-gov/geo/) đã được phân tích để kiểm định lại mối liên quan giữa biểu hiện SET với sự sống còn của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. - Phương pháp robust multi- array được thực hiện để chuyển dữ liệu biểu hiện gen về dạng đã được tính trung vị. - Đường cong Kaplan- Meier được sử dụng để phân tích tỷ lệ sống của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. - Các đồng biến liên quan đến biểu hiện SET được phân tích bao gồm: tuổi, giới tính và giai đoạn ung thư gan theo phân loại Barcelona (BCLC).. - thực nghiệm, cơ sở dữ liệu hiện hành, mối liên hệ gần nhau, cách tổng hợp, sự xuất hiện và đồng biểu hiện.. - Phân tích sự biểu hiện của SET trong mô ung thư, không ung thư và tế bào miễn dịch Cơ sở dữ liệu TIMER 29 (https://cistrome.shinyapps.. - tế bào T CD8. - Các mối tương quan trong biểu hiện gen được đánh giá bằng cách sử dụng các phép thử tương quan của Spearman để xác định ý nghĩa thống kê và độ mạnh của mối tương quan được xác định bằng cách làm theo hướng dẫn cho giá trị tuyệt đối rất yếu. - Sự khác biệt về biểu hiện mRNA và protein SET giữa tế bào ung thư biểu mô gan và mô không ung thư. - Cơ sở dữ liệu UALCAN đã được sử dụng để phân tích mức độ biểu hiện mRNA của SET trên các các mẫu mô từ bệnh nhân UTBMTBG và không ung thư thông. - Kết quả trong Hình 1 cho thấy, biểu hiện mRNA của SET có sự khác biệt có ý nghĩa (p<0,0001) giữa nhóm bệnh nhận UTBMTBG (TPM trung vị là 62,45) và nhóm không ung thư (TPM trung vị là 40,78).. - Hình 1: Biểu hiện mRNA của SET trên mẫu mô UTBMTBG và không ung thư. - Về mặt biểu hiện protein, biểu hiện của protein SET trên mẫu mô không ung thư và UTBMTBG có sự khác biệt rõ rệt (Hình 2). - Biểu hiện của SET có liên quan đến thời gian sống còn toàn bộ (OS) và sống còn không tái phát (RFS) của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. - Cơ sở dữ liệu Kaplan-Meier Plotter được dùng để phân tích mối tương quan giữa biểu hiện của SET với sự sống còn và sống còn không tái phát thông qua cơ sở dữ liệu TCGA. - Kết quả cho thấy biểu hiện của SET có liên quan có ý nghĩa với sự sống còn (p=3,90e- 04. - Nhóm bệnh nhân có biểu hiện gen SET cao có thời gian sống còn và sống còn không tái phát ngắn hơn nhóm biểu hiện thấp.. - Tập dữ liệu GSE14520 (n=242) đã được sử dụng để tiến hành phân tích mối tương quan giữa biểu hiện của SET với sự sống còn và sống còn không tái phát của bệnh nhân UTBMTBG. - Bệnh nhân được chia thành hai nhóm: nhóm biểu hiện cao (n=121) và nhóm biểu hiện thấp (n=121) dựa vào trung vị mức độ biểu hiện của SET. - Dựa vào phân tích Kaplan-Meier cho thấy, biểu hiện SET có liên quan đến sự sống còn của bệnh nhân UTBMTBG (p=6,36e-04. - Bệnh nhân có biểu hiện SET cao có thời gian sống ngắn hơn bệnh nhân có biểu hiện SET thấp. - Kết quả cho thấy SET cũng liên quan đến sự sống còn không tái phát của bệnh nhân UTBMTBG (p=1,33e-02, Hình 3D) và những bệnh nhân biểu hiện SET cao có thời gian sống còn không tái phát ngắn hơn những bệnh nhân có SET biểu hiện thấp. - Nhìn chung, biểu hiện cao của SET liên quan mật thiết đến sự tiên lượng xấu của bệnh UTBMTBG cho cả sự sống còn và sống còn không tái phát.. - Biểu hiện của mRNA và protein SET là yếu tố tiên lượng độc lập của ung thư biểu mô tế bào gan. - Cơ sở dữ liệu UALCAN đã được dùng để phân tích xác định mối liên hệ giữa mức độ biểu hiện của SET với khả năng sống sót của các bệnh nhân UTBMTBG và không ung thư thông qua các biến như: ung thư và không ung thư, chủng tộc, giới tính, độ tuổi, giai đoạn ung thư và mức độ khối u. - Biểu hiện cao của SET không có sự khác biệt giữa giới tính nam và giới tính nữ (Hình 4A). - Biểu hiện của SET không có sự khác biệt giữa độ tuổi từ 21 - 40 tuổi so với 41 - 60 tuổi, 61 - 80 tuổi so với 80 - 100 tuổi, 21 - 40 tuổi so với 80 - 100 tuổi, chỉ có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 41 - 60 tuổi so với 61 - 80 tuổi (p<0.05) và tất cả các độ tuổi đều có sự khác biệt. - Hình 2: Biểu hiện của protein SET trên mẫu mô UTBMTBG và không ung thư được phân tích bằng phương pháp hóa mô miễn dịch. - rất có ý nghĩa so với nhóm không ung thư (p<0,001) (Hình 4B). - Biểu hiện của SET không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa người da trắng với người Mỹ gốc phi, người Mỹ gốc phi với người châu Á, chỉ có sự khác biệt có ý nghĩa giữa người da trắng với người châu Á (p<0,02) và tất cả các chủng tộc đều có sự khác biệt rất có ý nghĩa so với nhóm không ung thư (p<0,001) (Hình 4C).. - Biểu hiện của SET không có sự khác biệt giữa giai đoạn ung thư 1 với giai đoạn ung thư 2, giai đoạn ung thư 3 với giai đoạn ung thư 4, giai đoạn ung thư 1 với 4, mà chỉ có sự khác biệt giữa giai đoạn ung thư 2 với giai đoạn ung thư 3 (p<0,01). - Tất cả các giai đoạn ung thư đều có sự khác biệt có ý nghĩa với nhóm không ung thư (p<0,001), ngoại trừ giai đoạn 4 (Hình 4D) có thể là do số bệnh nhân ở giai đoạn này nhỏ nên không. - Biểu hiện của SET không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa mức độ biệt hóa khối u ở độ 1 với độ 2, độ 3 với độ 4, độ 1 với độ 4 và chỉ có sự khác biệt giữa mức độ biệt hóa khối u ở độ 2 với độ 3 (p<0,001). - Tất cả các mức độ biệt hóa khối u đều có sự khác biệt có ý nghĩa với nhóm không ung thư (p<0,001) (Hình 4E).. - Biểu hiện của SET không có mối liên hệ với độ tuổi và giới tính. - Sự sống còn và sống còn không tái phát có mối liên quan chặt với biểu hiện SET với mức độ tương ứng là p=2,00e-03, p=4,99e-02.. - Hình 3: Phân tích biểu hiện của gen SET liên quan đến sự sống còn và sống còn không tái phát. - Nhưng sự biểu hiện của SET lại có mối liên hệ chặt với sự sống còn (HR: 0,49. - Nhưng sự biểu hiện của SET có mối liên hệ chặt với sự sống còn (HR: 2,49. - Sự biểu hiện của SET có sự tương quan có ý nghĩa với tế bào B (p=9,05e-16), tế bào T CD8+ (p=6,10e-18), tế bào T CD4+ (p=1,58e-11), đại thực bào (p= 3,24e- 20), bạch cầu trung tính (p=1,13e-18) và tế bào đuôi gai (p=4,19e-25) (Hình 6).. - Hình 4: Mối tương quan của biểu hiện SET với các biến được phân tích dựa trên cơ sở dữ liệu TCGA. - D - Giai đoạn ung thư. - Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong mười loại ung thư phổ biến nhất thế giới, với tỷ lệ mắc mới đang tăng lên từng năm và có tỷ lệ tử vong rất cao 1,30 . - Năm 1992, lần đầu tiên SET được xác định với tên là set-can, một gen sinh ung thư giả định liên quan đến sự hình thành bệnh bạch cầu dòng tủy 36 . - Biểu hiện cao. - Biến Tổng Biểu hiện cao Biểu hiện thấp ( χ 2 -test). - Chú thích: BCLC, phận loại ung thư biểu mô tế bào gan Barcelona. - OS, sự sống còn. - RFS, sự sống còn không tái phát. - Biểu hiện e e-04. - Biểu hiện e-03. - của gen SET được chứng minh có liên quan đến sự tiên lượng xấu cho nhiều loại ung thư về cả sự sống còn, sự sống còn khi khối u chưa di căn, sự sống còn không tái phát và sự sống còn không bệnh. - Thông qua cơ sở dữ liệu Human Protein Atlas, chúng tôi xác định được sự biểu hiện của SET trong mẫu mô UTBMTBG cao hơn rất nhiều so với mẫu mô không ung thư và sự phát hiện của SET trên mẫu UTBMTBG là 100% (phát hiện 6/6 mẫu mô UTBMTBG được thực hiện hóa mô miễn dịch). - Sự biểu hiện của gen SET ở bệnh nhân UTBMTBG cao hơn bệnh nhân không ung thư (1,5- 2 lần). - Đặc biệt, biểu hiện của SET ở nhóm bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn 1 (khối u <2 cm, theo hệ thống phân loại ung thư Hoa Kỳ) và mức độ biệt hóa khối u ở độ 1 có sự khác biệt rất có ý nghĩa với nhóm bệnh nhân không ung thư. - Mức độ biểu hiện SET không chỉ tương quan với khả năng sống còn mà còn cả sống còn không tái phát. - Bệnh nhân UTBMTBG có biểu hiện SET cao có tỷ lệ sống còn và sống còn không tái phát thấp hơn có ý nghĩa. - so với bệnh nhân UTBMTBG có biểu hiện SET thấp.. - Sự biểu hiện cao của SET dẫn đến sự tiên lượng xấu cho bệnh nhân UTBMTBG. - Những phát hiện này gợi ý rằng sự biểu hiện của SET có thể đóng vai trò như một yếu tố tiên lượng thuận lợi và là một dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn để dự đoán sự tái phát trong ung thư biểu mô tế bào gan ở giai đoạn sớm.. - Biểu hiện quá mức XPO1 dẫn đến việc nhầm vị trí (miss-localization) của các chất ức chế khối u và các chất điều hòa chu kỳ tế bào, từ đó dẫn đến sự bất hoạt hoặc kích hoạt sai lệch của chúng 43 . - Sự biểu hiện quá. - mức của XPO1 có liên quan đến tiên lượng xấu trong ung thư và đề kháng với hóa trị liệu 44 . - Từ đó cho thấy, các mối liên hệ protein – protein của SET đều liên quan đến sự hình thành các khối u dẫn đến thúc đẩy sự hình thành ung thư. - Độ đồng nhất của mỗi khối u không liên quan đến mức độ biểu hiện SET, cho thấy rằng SET không được biểu hiện cao bởi các tế bào miễn dịch trong vi môi trường khối u, nhưng có nhiều khả năng sẽ biểu hiện quá mức ở các tế bào ung thư. - Nghiên cứu đã chứng minh rằng, biểu hiện của của SET tỷ lệ thuận với sự biểu hiện của tế bào B, tế bào T CD8+, T CD4+, đại thực bào, bạch cầu trung tính và đặc biệt là tế bào đuôi gai có sự tương quan mạnh nhất trong tất cả các tế bào miễn dịch được phân tích.. - Hình 6: Mối liên quan giữa biểu hiện SET và sự thâm nhập miễn dịch trong UTBMTBG. - A - Mối quan hệ giữa sự biểu hiện SET với độ đồng nhất của ung biểu mô tế bào gan và sự xâm nhập của tế bào B, tế bào CD8+ và tế bào CD4+. - B - Mối quan hệ giữa sự biểu hiện SET và sự xâm nhập của các đại thực bào, bạch cầu trung tính và tế bào đuôi gai. - Nghiên cứu này đã cung cấp một cái nhìn tổng quát hơn về mối tương quan giữa biểu hiện của SET và bệnh ung thư biểu mô tế bào gan. - Biểu hiện mRNA của SET trên mẫu mô ung thư biểu mô tế bào gan cao hơn so với trên mẫu mô không ung thư. - SET là một chỉ thị sinh học độc lập có thể sử dụng trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh ung thư biểu mô tế bào gan.. - Ở nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có biểu hiện SET cao sẽ có thời gian sống còn và sống còn không tái phát ngắn hơn nhóm bệnh nhân có mức độ biểu hiện SET thấp, từ đó cho thấy biểu hiện cao của SET dẫn đến tiên lượng xấu cho bệnh ung thư biểu mô tế bào gan cả về sự sống còn và sống còn không tái phát.. - DFS (disease free survival): Sự sống còn không bệnh.. - UTBMTBG (Liver hepatocellular carcinoma): ung thư biểu mô tế bào gan.. - OS (Overall Survival): sự sống còn.. - RFS (recurrence-free survival): khả năng sống còn không tái phát.
Xem thử không khả dụng, vui lòng xem tại trang nguồn hoặc xem
Tóm tắt